預防性應用抗抑郁藥物對急性腦梗死預后及血清BDNF水平的影響*

曹金霞，姜建東，劉 莉，孫云濤，曾慶宏，王金芳

(江蘇省連云港市第二人民醫院神經心理科 222006)

論著·臨床研究

預防性應用抗抑郁藥物對急性腦梗死預后及血清BDNF水平的影響*

曹金霞，姜建東，劉 莉，孫云濤，曾慶宏，王金芳△

(江蘇省連云港市第二人民醫院神經心理科 222006)

目的 探討預防性應用抗抑郁藥對急性腦梗死預后及血清腦源性神經營養因子(BDNF)水平的影響。方法 前瞻性選擇2013年1月至2016年4月該院141例急性腦梗死患者，干預組72例，給予急性腦梗死常規治療同時加用鹽酸舍曲林治療12周，對照組69例，僅進行常規治療。采用神經功能缺損評分(NIHSS)及日常生活能力評定量表barthel(BI)指數評價神經功能缺損程度及日常生活能力，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17評價卒中后情緒，簡明智力狀態檢查(MMSE)評定認知功能，用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清BDNF水平。結果 治療3個月后，干預組NIHSS、HAMD評分分別為(1.77±0.58)分和(5.43±1.77)分，對照組分別為(4.06±0.79)分和(10.27±3.78)分，均較入組時明顯降低(P<0.05)；干預組和對照組BI分別為(96.24±4.58)和(77.64±6.96)，均較入組時明顯升高(P<0.05)；干預組和對照組血清BDNF水平分別為(8.38±0.74)、(5.72±0.67)ng/mL，均較入組時明顯升高(P<0.05)，干預組高于對照組(P<0.05)。MMSE評分兩組差異無統計學意義(P>0.05)。干預組PSD發生率(10.0%)較對照組(53.6%)明顯降低(P<0.05)。結論 急性腦梗死預防性應用抗抑郁藥，可升高血清BDNF水平，改善預后，值得推廣應用。

腦梗死；抗抑郁藥；預后；腦源性神經營養因子

腦血管病是神經系統最常見的疾病，在我國每年約有250萬新發患者，并以每年10%的速度遞增，缺血性卒中又占絕大多數(70%～80%)[1-2]。盡管腦梗死急性期可以開展溶栓、血管內治療及卒中單元等，由于時間窗或其他條件限制，仍有50%～75%患者遺留不同程度殘疾，是成年人第1位致殘因素，嚴重影響了卒中幸存者的身心健康和生存質量，也造成巨大的醫療經濟負擔和社會壓力，迫切需要探索能增強大腦的可塑性、改善預后的其他治療策略[1-3]。部分臨床證據表明腦梗死早期預防性應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)不僅可以預防卒中后抑郁障礙(PSD)發生，而且對腦梗死后非抑郁的患者也可以促進神經功能康復，改善預后[3-5]。鑒于腦卒中的極大危害和有限的治療方法，本課題采用前瞻性隨機臨床病例對照研究，探討預防性應用抗抑郁藥治療急性腦梗死的療效及其對血清腦源性神經營養因子(BDNF)水平的影響，旨在為臨床治療提供相關的理論依據和指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年4月本院住院治療急性缺血性腦卒中患者。病例入選標準：首次急性前循環腦梗死患者，均符合2013年美國心臟協會/美國卒中協會為醫療保健專業人員制訂的急性缺血性卒中患者的早期診療指南的診斷標準[6]，所有患者均在發病2周內入院，經頭顱磁共振成像(MRI)檢查明確診斷。病例排除標準：(1)復發性卒中、出血性卒中及后循環卒中；(2)卒中前抑郁或有既往抑郁史；入組前服用過心境穩定劑、抗精神病藥，或任何抗抑郁藥物治療；(3)其他腦器質性疾病所致的抑郁，或精神活性物質和非成癮物質所致抑郁；(4)有意識障礙、失語、癡呆；(5)基線漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項評分大于17 分；神經功能缺損評分(NIHSS)大于20分；(6)既往有腫瘤史及既往有精神病史；(7)既往存在慢性阻塞性肺疾病，心、肺、肝、腎衰竭等嚴重慢性疾病；(8)有嚴重自殺傾向；(9)實驗室及輔助檢查有明顯凝血功能異常；(10)拒絕參與或合作不良。共入組141例，隨機數字表法分為干預組72例：男33例，女39例；年齡51～75歲，平均(63.0±8.9)歲；文化程度小學22例，中學36例，大學14例，其中病灶位于左額皮質和基底節區57例,位于右額皮質和基底節區15例。對照組69例：男29例，女40例；年齡49～75歲，平均(61.0±9.1)歲；文化程度小學20例，中學34例，大學15例；其中病灶位于左額皮質和基底節區51例，位于右額皮質和基底節區18例。本研究已經本院倫理委員會審核通過，且所有患者均簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡、文化程度、病灶部位，以及入組時NHISS、日常生活能力評定量表barthel(BI)指數、簡明智力狀態檢查(MMSE)、HAMD評分比較，差異均無統計學意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 干預組在常規治療基礎上預防性應用抗抑郁藥物(商品名：左洛復，輝瑞制藥有限公司生產，片劑，規格50 mg；鹽酸舍曲林50～100 mg/d，連續清晨口服3個月)；對照組：給予腦血管病常規治療，包括腦梗死二級預防，腦保護治療及康復，不給予任何抗抑郁藥物，失眠者可短期合用唑吡坦或苯二氮卓類安眠藥。

1.3 隨訪及療效評估 分別于治療前及治療后每月隨訪1次，采用HAMD評定抑郁癥狀，以符合DSM-4卒中后抑郁診斷標準且HAMD評分小于17分診斷PSD的發生，登記PSD的發生率；NIHSS評分評價患者的神經功能缺損狀況，采用Barthel指數評價日常生活活動能力，MMSE評定認知功能。

1.4 血清BDNF檢測 采集治療前、治療后3個月清晨空腹肘前靜脈收集血液標本5 mL，離心后取血清，用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定血清BDNF水平，試劑盒為美國RayBiotech技術有限公司生產。

1.5 不良反應及實驗室指標測定 用藥前后均進行血、尿、糞常規，肝、腎功能，血糖、血脂、電解質，心電圖等檢測。同時記錄不良事件。

2 結 果

2.1 兩組治療后不同時間點隨訪NHISS、BI、MMSE、HAMD評分比較 兩組患者入組時NHISS、BI、MMSE、HAMD評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后不同隨訪時間，NHISS、HAMD評分干預組較對照組比較均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)，BI、MMSE評分較對照組均升高，BI評分差異有統計學意義(P<0.05)，MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組治療后PSD發生率比較 干預組治療1、2、3個月后PSD發生率為7.1%(5/70)、4.3%(3/70)、0，隨著藥物治療時間延長，抑郁癥狀消失，所以卒中后抑郁患者便數越來越少，共發生7例(10.0%)；對照組發生率分別為17例(24.6%)、21例(30.4%)、29例(42.0%)，共發生37例(53.6%)。兩組同期比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后BDNF水平比較 治療前干預組BDNF水平為(4.15±0.37) ng/mL，對照組為(3.92±0.43)ng/mL，比較差異無統計學意義 (P>0.05)；治療后，與對照組[(5.72±0.67)ng/mL]比較，干預組BDNF水平[(8.38±0.74)ng/mL]明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 不良反應觀察 干預組患者70例完成3個月治療，2例在治療1個月以后，分別因視物模糊、心慌中斷治療；對照組69例均完成治療。治療后3個月兩組復查患者血、尿、糞常規，肝、腎功能，電解質，心電圖等變化不明顯。治療過程中干預組出現2例頭暈，5例嗜睡，8例口干，5例便秘，經對癥治療后癥狀均消失。

表1 兩組治療后不同時間點隨訪NHISS、BI 、MMSE、HAMD評分比較

續表1 兩組治療后不同時間點隨訪NHISS、BI 、MMSE、HAMD評分比較(分，

3 討 論

鹽酸舍曲林作為SSRI類抗抑郁藥物的一種，是目前治療焦慮抑郁及PSD應用最廣泛的一線藥物，其有效性、安全性和耐受性均得到廣泛驗證。近年來，部分臨床研究表明腦梗死早期應用SSRI類抗抑郁藥物，不僅明顯降低PSD發生率，還能促進神經元再生及可塑性改變，全面改善卒中后運動、情感調節、認知及社會功能，改善腦卒中預后[3-5，7-8]；另有動物及臨床研究顯示，在缺血性腦卒中發生后越早應用抗抑郁藥物治療，康復效果越好[5，9-10]，延遲應用則可能喪失最佳康復時機。鑒于PSD的高發病率、高漏診率及高危害性，借鑒腦卒中防治中預防重于治療的理念，早期預防性應用SSRI類抗抑郁藥物預防PSD發生，對腦梗死康復尤其重要。

本研究結果顯示，與腦梗死常規治療的對照組比較，鹽酸舍曲林聯合常規治療預后明顯更好，NIHSS 評分、HAMD評分明顯降低，卒中后抑郁(PSD)發病率明顯降低，血清BDNF 水平與Barthel 指數明顯增高，揭示了鹽酸舍曲林在改善腦梗死患者神經功能、預防PSD發生與提高患者日常生活能力中發揮重要的作用，有效改善急性腦梗死患者的預后，與部分國內外研究結果相符[3-5，7-8]，盡管結論尚不完全一致[11]。

SSRI類抗抑郁藥物改善腦梗死預后的具體機制尚不明確。既往研究顯示，SSRI類抗抑郁藥物可能通過抗炎性介質、改善缺血腦組織供血，促進海馬區神經細胞再生，調節自主神經和神經內分泌系統功能等機制起到腦保護作用，從而改善腦梗死預后和預防、治療PSD[3-4]。本研究結果顯示，治療3個月以后，腦梗死患者血清BDNF水平均有升高，且鹽酸舍曲林干預組明顯高于常規治療對照組(P<0.05)，提示鹽酸舍曲林可能通過促進中樞神經系統產生BDNF，保護神經細胞功能，提高神經可塑性，促進神經功能的恢復，改善腦梗死患者預后。

BDNF是在腦內合成，廣泛分布于中樞神經系統內的一種蛋白質。BDNF對神經元的存活、分化、生長發育起重要作用，并促進受損神經元的修復，防止神經元受損死亡。腦缺血損傷后BDNF代償性的增高，對腦缺血后神經損傷具有明顯的保護作用[12]。既往臨床研究顯示，血清BDNF水平與腦內BDNF水平相關，血清BDNF水平降低與腦梗死不良預后相關[13-14]；另有研究顯示，腦梗死后早期血清BDNF水平降低與PSD發生相關[15]。本研究提示，腦梗死早期預防性應用鹽酸舍曲林可能通過增加患者腦內BDNF水平，保護缺血神經元，從而預防PSD發生、促進肢體功能恢復，改善預后。

綜上所述，鹽酸舍曲林預防性應用治療早期腦梗死臨床療效顯著，可能通過提高腦內BDNF 水平，從而降低患者的神經功能缺損程度和抑郁情緒，預防PSD發生，提高患者的日常生活能力，有效改善急性腦梗死患者的預后，且不良反應小，值得臨床推廣應用。

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Effects of preventive antidepressant application on prognosis and serum BDNF level of acute cerebral infarction*

CaoJinxia,JiangJiandong,LiuLi,SunYuntao,ZengQinghong,WangJinfang△

(DepartmentofNeuropsychiatry,LianyungangMunicipalSecondPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222006,China)

Objective To investigate the effect of preventive antidepressants application on the prognosis of and serum brain derived neurotrophic factor(BDNF) level in acute cerebral infarction(ACI).Methods One hundred and forty-one patients with ACI were prospectively and randomly selected.Seventy-two cases in the intervention group was added with sertraline for 12 weeks on the basis of the routine therapy,while 69 cases in the control group only used the routine therapy.The National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used to evaluate the nervous function impairment degree and daily living ability.The Hamilton Depression Rating Scale-17 was used to evaluate the emotion after stroke.The cognition function was evaluated by the Mini-Mental State Examination (MMSE).The BDNF level was detected by using the double antibody sandwich enzyme-linked immunosorbent assay.Results The NIHSS and HAMD scores after 3-month treatment were (1.77±0.58)points and (5.43±1.77)points in the intervention group,and (4.06±0.79)points and(10.27±3.78)points in the control group,which were significantly decreased compared with before treatment(P<0.05);the BI value in the intervention group and control group were (96.24±4.58) and (77.64±6.96),which were significantly increased compared with before treatment (P<0.05),and serum BDNF levels were (8.38±0.74)ng/mL and (5.72±0.67)ng/mL respectively,which were significantly increased compared with before treatment,moreover the change in the intervention group was more obvious than that in the control group (P<0.05).The MMSE score had no statistical difference between the two groups (P>0.05).The PSD occurrence rate was 10.0% in the intervention group,which was significantly decreased compared with 53.6% in the control group (P<0.05).Conclusion Preventive antidepressants application in the patients with ACI can increase the serum BDNF level,improves the prognosis and is worth promotion and application.

cerebral infarction;antidepressive agents;prognosis;BDNF

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.017

江蘇大學醫學臨床科技發展項目(JLY20140131)。 作者簡介：曹金霞(1968-)，主任醫師，博士，主要從事腦卒中后抑郁防治的研究。△

，E-mail:532068652@qq.com。

R741.05

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1671-8348(2017)22-3080-03

2017-02-20

2017-04-08)