鞘內注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效研究*

馬小云，李 昭，王雪君，冶建軍，馬永萍，李 瀛

(1.青海省婦女兒童醫院小兒神經內科，西寧 810000；2.青海省婦女兒童醫院婦產科，西寧 810000；3.海口市人民醫院神經科 570208)

論著·臨床研究

鞘內注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效研究*

馬小云1，李 昭1，王雪君1，冶建軍1，馬永萍2，李 瀛3△

(1.青海省婦女兒童醫院小兒神經內科，西寧 810000；2.青海省婦女兒童醫院婦產科，西寧 810000；3.海口市人民醫院神經科 570208)

目的 觀察并探討靜脈注射美羅培南基礎上聯合鞘內注射萬古霉素并地塞米松治療小兒難治性化膿性腦膜炎的療效與安全性。方法 將2014年6月至2015年3月青海省婦女兒童醫院收治的90例難治性化膿性腦膜炎患兒依據隨機數字表分為觀察組(45例)和對照組(45例)，對照組靜脈注射美羅培南，觀察組在對照組基礎上加用鞘內注射萬古霉素并地塞米松，治療7 d后比較兩組血清炎性標志物變化及臨床療效，隨訪3個月，記錄后遺癥發生率。結果 治療7 d后，觀察組腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)水平下降幅度[(87.3±21.8)pg/mL、(47.9±10.7)mg/L、(348.9±67.3)pg/mL]均明顯高于對照組[(61.5±18.5)pg/mL、(33.0±7.9)mg/L、(263.7±61.5)pg/mL]，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組臨床療效比較，差異有統計學意義(Z=2.086，P=0.037)，觀察組總有效率(93.3%)高于對照組(82.2%)(χ2=2.589，P=0.108)。觀察組平均治療時間[(12.8±3.9)d]明顯少于對照組[(16.7±4.7)d]，差異有統計學意義(t=4.216，P<0.01)。兩組藥物不良反應及后遺癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 小兒難治性化膿性腦膜炎在靜脈注射美羅培南基礎上聯合鞘內注射萬古霉素并地塞米松能進一步抑制炎性反應，提高臨床療效，并且未顯著增加藥物不良反應。

腦膜炎；注射,脊髓；萬古霉素；地塞米松；美羅培南

化膿性腦膜炎是由化膿性細菌侵犯軟腦膜引起的急性炎性反應綜合征，是兒童時期最常見的中樞神經系統感染性疾病，以發熱、顱內壓增高、腦膜刺激征及腦脊液膿性改變為主要臨床特征，病死率5%～10%[1]，治療后聽力損傷、智力發育遲緩、四肢癱瘓等后遺癥發生率 15%～20%[2]。臨床治療中，由于細菌耐藥、血腦屏障通透性降低等因素，致使部分患兒成為難治性病例[3]。鞘內注射是在腰椎穿刺基礎上將藥物直接送入蛛網膜下腔的治療方法，藥物無需經過血腦屏障即可發揮作用。研究表明，鞘內注射抗菌藥物較靜脈給藥治療化膿性腦膜炎并腦室炎能有效提高腦脊液及腦室內血藥濃度，大幅提高治愈率[4]。筆者對難治性化膿性腦膜炎患兒在常規靜脈用藥基礎上聯合鞘內注射萬古霉素并地塞米松療法，效果顯著，現將結果報道如下。

表1 兩組基線特征比較

a：A為肺炎鏈球菌；B為金黃色葡萄球菌；C為腦膜炎雙球菌；D為流感嗜血桿菌

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究方案獲得青海省婦女兒童醫院醫學倫理委員會同意。納入標準：(1)年齡大于1歲；(2)具備化膿性腦膜炎典型癥狀、體征表現(頭痛、高熱、食欲缺乏、嘔吐、抽搐、意識改變，腦膜刺激征、巴氏征陽性、腱反射異常等)；(3)腦脊液培養檢測到陽性致病菌；(4)頭孢噻肟或頭孢曲松治療1周癥狀未見緩解(體溫退而復升，出現驚厥或癲癇癥狀)；(5)治療方案經家長知情同意。排除標準：(1)病毒性、結核性及真菌性腦膜炎患兒；(2)感染性休克患兒；(3)其他中樞神經系統疾病患兒；(4)已接受鞘內注射或使用此次研究藥物者。所有患兒依據《兒童化膿性腦膜炎的診斷和治療》[5]中的標準確診。

入選2014年6月至2015年3月青海省婦女兒童醫院收治的符合上述標準的90例化膿性腦膜炎患兒為研究對象，并依據隨機數字表將患兒分為觀察組(45例)和對照組(45例)，兩組患兒性別、年齡、致病菌構成、病程等基線特征比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 治療方法 90例患兒均給予降低顱內壓、抗驚厥、抗感染、保護腦細胞、營養支持、糾正酸堿平衡紊亂等對癥支持治療。對照組停用青霉素或頭孢菌素類抗菌藥物等藥物，給予美羅培南靜脈滴注，劑量120 mg/d，每次30 mg，每8小時靜脈滴注1次，連續治療7～10 d。觀察組在對照組基礎上聯合萬古霉素并地塞米松鞘內注射治療，具體為：腰椎穿刺后，緩慢放出腦脊液3～4 mL送檢，然后注入少量預先配置藥液(10 mg萬古霉素+2 mg地塞米松+生理鹽水配置3 mL注射液)，邊注射邊回抽腦脊液，如此往復5～6次，全部注射完；注射完畢后，患兒去枕平臥4～6 h，適情況再1～2 d注射1次，處方劑量連續注射7次，實際注射5～8次(均為年資10年以上護師和主治醫師來操作完成)。

1.3 觀察與評價指標 治療中監測藥物不良反應；治療7 d后采外周靜脈血測定兩組腫瘤壞死因子α(TNF-α，酶聯免疫吸附試驗)、C反應蛋白(CRP，散射比濁法)、降鈣素原(PCT，電化學發光法)變化，判定炎性反應水平，評價臨床療效；出院后隨訪3個月，記錄后遺癥發生率。

療效評價標準[6]，顯效：癥狀、體征、腦脊液常規、外周血血象檢查等4項檢查指標均恢復正常；有效：上述4項檢查指標中有任何一項未恢復正常；無效：癥狀、體征無明顯改善，腦脊液或外周血白細胞數無明顯好轉。總有效率=(顯效數+有效數)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 炎性標志物變化比較 兩組患者治療7 d，TNF-α、CRP、PCT均較治療前下降，觀察組下降幅度均明顯高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療7d后炎性標志物變化比較±s)

a：P<0.05，與同組治療前比較；b:P<0.05，與對照組比較

2.2 臨床療效比較 治療7 d，兩組臨床療效比較，差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組總有效率高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。治療7 d后，觀察組繼續原方案，對照組加用鞘內注射萬古霉素并地塞米松，最終觀察組與對照組因治療無效分別死亡1、2例；其余患兒治療至實驗室檢查正常后出院，觀察組平均治療時間[(12.8±3.9)d]明顯少于對照組[(16.7±4.7)d]，差異有統計學意義(t=4.216,P<0.01)。

表3 兩組治療7 d臨床療效比較[n(%)]

2.3 不良反應與后遺癥比較 觀察組治療中死亡1例，出現腹瀉5例，肝轉氨酶升高1例(低于80 U/L)；對照組死亡2例，出現腹瀉3例，無肝功損傷患兒。隨訪期間，觀察組出現聽力障礙3例，癲癇發作、偏癱各1例，對照組出現聽力障礙5例，癲癇發作、語言障礙、偏癱各1例。兩組藥物不良反應及后遺癥發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后不良反應及后遺癥發生率比較[n(%)]

3 討 論

化膿性腦膜炎主要是由肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等引起的中樞神經系統感染性炎癥，選擇并應用對病原菌敏感且易透過血腦屏障的抗菌藥物是化膿性腦膜炎治療的關鍵。既往青霉素類或頭孢類抗菌藥物對化膿性腦膜炎的治療發揮了巨大作用，但伴隨耐藥菌的出現、病理因素造成的血腦屏障和血腦脊液屏障通透性降低、蛛網膜黏連及可能存在的自身免疫缺陷等因素使經靜脈抗菌藥物給藥治療的療效受到較大限制[7]。

本研究將難治性化膿性腦膜炎患兒基礎抗生素改用美羅培南治療。美羅培南是一種對革蘭陽性菌、陰性菌均敏感的新型半合成碳青霉烯類抗菌藥物，其母核為卡比培南環，與細菌細胞壁上靶蛋白的親和力增強，對各種β內酰胺酶尤其是對超廣譜β內酰胺酶穩定，易于通過血腦屏障，對革蘭陰性菌的殺菌效果優于哌拉西林、第三代頭孢菌素、阿米卡星及環丙沙星等藥物[8]。同時對革蘭陽性菌也具有較高的敏感性，與第三代頭孢菌素無交叉耐藥性。臨床資料顯示，在對癥支持基礎上，美羅培南對頭孢菌素類抗菌藥物治療無效的化膿性腦膜炎的總有效率為73%[9]。本研究對照組在綜合治療基礎上應用美羅培南，治療7 d總效率為82.2%，除2例病死患兒外，均好轉出院。

腦室用藥和鞘內用藥是治療顱內感染的有效方法，前者由于侵襲性較強，潛在神經功能損傷較大，目前已較少應用；后者是通過腰椎穿刺將藥物直接注入蛛網膜下腔，進而直接提高腦脊液中血藥濃度的注射方法。本研究對觀察組患兒在靜脈應用美羅培南基礎上通過鞘內注射萬古霉素合并地塞米松，結果顯示臨床療效優于單純靜脈應用美羅培南。其中，萬古霉素是對革蘭陽性球菌有高效殺菌作用的多肽類抗菌藥物，能阻斷細胞壁合成，與美羅培南作用互補，但其對血腦屏障的通透性差，采用鞘內注射可有效避免血腦屏障、腦脊液屏障對萬古霉素擴散的影響。地塞米松能通過抑制巨噬細胞和上皮細胞的活性而發揮其抗炎作用，能降低受試大鼠因使用抗菌藥物造成的基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達及生物學活性，并可降低TNF-α、前列腺素E2(PGE2)水平[10]；另有研究顯示，鞘內應用能顯著降低腦脊液壓力，減輕腦水腫[11]；并能減輕顱內黏連和局部血管損傷，減少靜脈注射的不良反應[12]。

化膿性腦膜炎時，腦脊液中的炎性細胞被激活，分泌大量的促炎因子，參與局部炎性反應；同時，抗菌藥物的應用破壞了細菌結構，激活炎性細胞因子的“級聯反應”。其中，TNF-α是免疫炎性反應的最初啟動者和炎性“級聯反應”中的關鍵因子；在感染時血漿CRP水平急劇升高；在嚴重細菌感染情況下血漿PCT可顯著提高。臨床常將上述因子血漿水平作為判斷細菌感染引發炎性反應程度及預后的重要標記物[13-15]。兩組患者治療7 d后，上述炎性標記物水平均不同程度下降，提示病情有所緩解，觀察組炎性標記物降幅均顯著高于對照組，進一步說明在聯合應用萬古霉素并地塞米松鞘內注射后，觀察組炎性反應抑制程度高于對照組。炎性反應的減弱可有效減輕通過細胞因子介導的腦血管炎、腦水腫、顱內壓升高等病理改變，進而大幅縮短治療時間。

臨床安全性及后遺癥方面。觀察組有1例出現肝轉氨酶升高(ALT 64 U/L、AST 60 U/L)，筆者分析可能是萬古霉素引發，出現上述癥狀停止鞘內注射3 d，轉氨酶均降至正常范圍，對于急性肝損傷患兒，筆者建議除立即停藥外，應給予還原性谷胱甘肽等保肝治療。另外，鞘內注射地塞米松均為小劑量、短療程，未發現文獻報道的消化道出血、血糖升高等病例[16]。聽力障礙、癲癇、偏癱、語言障礙均是化膿性腦炎的常見后遺癥，觀察組隨訪期內聽力障礙、語言障礙發生率略低于對照組，亦說明鞘內注射萬古霉素并地塞米松治療化膿性腦膜炎至少不增加后遺癥的發生率。

綜上所述，小兒難治性化膿性腦膜炎在靜脈注射美羅培南基礎上聯合鞘內注射萬古霉素并地塞米松能進一步抑制炎性反應，提高臨床療效，并且未顯著增加藥物不良反應，對難治性患兒可采用該方法改善治療效果。

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Efficacy of intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone in treating refractory purulent meningitis in children*

MaXiaoyun1,LiZhao1,WangXuejun1,YeJianjun1,MaYongping2,LiYing3△

(1.DepartmentofPediatricNeurology，QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;2.DepartmentofObstetricsandGynecology,QinghaiProvincialWomen′sandChildren′sHospital,Xining,Qinghai810000,China;3.DepartmentofNeurology,HaikouMunicipalPeople′sHospital,Haikou,Hainan570208,China)

Objective To observe and investigate the efficacy and safety of combining with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem for treating refractory purulent meningitis in children.Methods Ninety children cases of refractory purulent meningitis from June 2014 to March 2015 were randomized into the observation group (45 cases) and control group (45 cases) according to the random number table method.The control group was given intravenous meropenem therapy,on this basis the observation group was added with intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone.The changes of serum inflammatory markers and clinical efficacies after 7 d treatment were compared between the two groups,and the incidence rate of sequelae in the two groups were recorded after 3- months follow up.Results The descend ranges of TNF-α,CRP and PCT after 7 d treatment in the observation group were (87.3±21.8)pg/mL,(47.9±10.7)mg/L and (348.9±67.3)pg/mL,which were significantly higher than (61.5±18.5)pg/mL,(33.0±7.9)mg/L,(263.7±61.5)pg/mL in the control group(P<0.05).There was statistically significant difference in clinical efficacy between the two groups (Z=2.086,P=0.037),the total effective rate in the observation group was 93.3%,which was higher than 82.2% in the control group (χ2=2.589，P=0.108);the average treatment duration in the observation group was(12.8±3.9 )d,which was significantly less than (16.7±4.7)d in the control group,the difference was statistically significant(t=4.216,P<0.01).There were no statistically significant differences in the incidence rate of adverse drug reactions and sequelae between the two groups (P>0.05).Conclusion With intrathecal injection of vancomycin and dexamethasone based on intravenous meropenem therapy for treating purulent meningitis,can further inhibit the inflammatory reaction,and increases clinical efficacy without significantly increasing adverse drug reactions.

meningitis;injections,spinal;vancomycin;dexamethasone;meropenem

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.014

海南省自然科學基金資助項目(812166)；青海大學附屬醫院中青年科研項目(2014-QYY-16)。 作者簡介：馬小云(1970-)，副主任醫師，本科，主要從事小兒神經系統疾病的研究。△

，E-mail:mxyhzu@126.com。

R515.2

A

1671-8348(2017)22-3070-03

2017-02-18

2017-04-06)