急性小腦出血患者失眠與出血部位、神經損傷程度和IL-1β濃度的關系

王安平，毛善平

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北武漢430060)

急性小腦出血患者失眠與出血部位、神經損傷程度和IL-1β濃度的關系

王安平，毛善平

(武漢大學人民醫院神經內科，湖北武漢430060)

目的監測急性小腦出血患者的睡眠狀態，并分析其與出血部位、神經損傷程度、血漿中IL-1β濃度的關系。方法選擇2014年4月至2016年11月在武漢大學人民醫院神經內科治療的小腦出血患者127例，根據PSQI量表得分將其分為小腦出血伴失眠組72例及小腦出血非失眠組55例，并設立健康組(18例)，分析組間臨床一般資料、睡眠狀況、多導睡眠儀相關數據及IL-1β濃度間的差異。結果小腦出血伴失眠組患者的睡眠質量評分(PSQI)為(16.34±5.32)分、Epworth評分為(10.54±4.77)分，均明顯高于小腦出血無失眠組的(6.28±3.55)分、(4.67±4.21)分以及健康組的(4.79±2.79)分、(3.26±3.73)分，差異均具有統計學意義(P＜0.05)；小腦出血伴失眠組患者的出血量為(10.26±4.85)mL、神經損傷程度評分(NIHSS)為(10.68±1.07)分，均顯著高于小腦出血無失眠組的(7.56±3.80)mL、(6.28±3.55)分及健康組的0 mL、(4.79±2.79)分，差異均有統計學意義(P＜0.05)。小腦出血伴失眠組患者總睡眠時間為(345.98±49.75)min，明顯短于小腦出血非失眠組的(405.15±52.83)min及健康組的(423±50.21)min，并且小腦出血伴失眠組睡眠潛伏期[(47.61±19.23)min]、S1期睡眠比例[(19.25±4.26)%]明顯高于小腦出血非失眠組[(47.61± 19.23)min、(12.29±3.21)%]以及健康組[(21.36±13.24)min、(9.02±3.99)%]，而REM睡眠比例顯著減少[(13.78±4.23)% vs(21.56±3.89)%、(22.77±3.75)%]，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。此外，小腦出血伴失眠組[(14.75±4.88)ng/L]與小腦出血非失眠組[(9.65±3.11)ng/L]血漿中IL-1β濃度均顯著高于健康組[(2.65±1.02)ng/L]，差異有統計學意義(P＜0.05)。結論急性小腦出血患者的出血量、神經損傷程度、出血部位及血漿中IL-1β濃度可以影響患者的睡眠狀態。

小腦出血；睡眠障礙；睡眠參數；白細胞介素1β

腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH))指原發性非外力的腦實質內出血，在腦卒中各亞型中發病率僅次于缺血性腦卒中，是一種起病急、致殘率和致死率都非常高的急性腦血管疾病[1]。目前我國每年的腦出血發病率為(12～15)/10萬人，隨著生活水平的提高，飲食結構的改變，高血壓、高血糖等危險因素的增加以及老齡化社會的到來，我國的腦出血發病率已經呈現出逐年上升的趨勢國內外報道小腦出血發病率約占全部腦實質出血的10%[2]，根據其出血部位的不同，可以將其分為單純性小腦半球出血、單純性小腦蚯部出血，以及半球及蚯部混合出血。小腦位于后顱窩，與許多顱內重要組織相鄰，由于后顱窩空間較小，當小腦出血水腫時臨近組織易受壓，可能出現腦干受壓及破入腦室等現象，因此小腦出血的臨床癥狀表現復雜多樣[3]。睡眠障礙(sleep disorders)在臨床上主要表現為失眠、過度睡眠、睡眠周期紊亂以及異相睡眠等，同時還可能伴有精神癥狀[4]。它是腦卒中患者常見的繼發性癥狀[5]，睡眠障礙不僅會妨礙神經系統的恢復，還會引起一些軀體疾病如高血壓糖尿病等癥狀加重從而導致惡性循環。

腦出血對腦組織造成的損傷可以分為原發性和繼發性，其中腦出血誘導的炎癥反應是繼發性腦損傷病理過程的重要組成部分[6]。急性腦出血刺激中樞神經細胞產生炎性介質從而誘導免疫細胞聚集并活化膠質細胞，產生炎性反應，調控血液中白細胞透過血腦屏障聚集和活化，誘發顱內炎癥，引起血腦屏障破壞和腦水腫的發展是造成患者死亡和致殘的重要原因研究表明在顱內感染、腦出血等病理情況下，IL-1β在腦組織及血液中的含量及活性均明顯上升，從而協同其他細胞因子介導一系列炎癥反應，加劇腦水腫，造成神經元細胞壞死或凋亡，導致神經功能障礙[7]。

因此，使用多導睡眠儀(polysomnography，PSG)監測小腦出血患者的睡眠狀態，并從其出血量、部位、部分血漿細胞因子白細胞介素1β(IL-1β)，對小腦出血患者睡眠障礙的原因做出分析。對病情的診斷、治療及預后判斷具有重要的臨床意義，能為提高小腦出血患者的治療及恢復效果提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年4月至2016年11月武漢大學人民醫院神經內科收治的小腦出血住院患者共127例，其中男性81例，女性46例，年齡31～79歲，平均(55.3±13.5)歲。納入標準：符合神經病學診斷標準[8](頭部CT和/或MRI)檢查確診為首次小腦出血患者；發病5 d內就診；NIHSS評分0～10分；無智力及語言障礙，能獨立完成各種量表和問卷；配合檢查者，簽署知情同意書。排除標準：昏迷；其他腦病史；嚴重生理及心理疾病者；存在已知睡眠障礙者；研究期間服用影響精神及睡眠相關藥物者[9-10]。依據患者睡眠狀態將患者分為小腦出血伴失眠組72例以及小腦出血非失眠組55例，另選擇健康志愿者18例作為健康組，三組受檢者性別、體質量及職業等數據資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究已獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 睡眠質量評定匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)[11]：由18個自評條目構成，18個條目組成7個成份，每個成份按0～3等級計分，累積各成份得分為PSQI總分，總分范圍為0～21，＞10分則有睡眠障礙，得分越高，表示睡眠質量越差。Epworth日間多睡量表：評定白天過度睡眠狀態：24分中＞6分為可疑嗜睡；＞11為過度嗜睡，＞16分提示有危險性的嗜睡[12]。

1.3 方法

1.3.1 研究分組腦出血伴睡眠障礙組：根據影像學(頭顱CT/MRI)檢查確診為腦出血患者，并且PSQI量表評分＞10分者。腦出血非睡眠障礙組：根據影像學(頭顱CT/MRI)檢查確診為腦出血患者，并且PSQI量表評分≤10分者。健康組：于門診就診未患腦出血人員中的自愿參與者。

1.3.2 多導睡眠儀的檢測及參數[13]采用美國尼高力產Nicolet視頻多導睡眠儀，按照國際通用10/20系統放置頭皮電極，并安裝眼動、心電、口鼻氣流、血氧飽和度、胸腹運動及腿動等導線。監測起始時間按患者平素睡眠習慣而定，共監測8～10 h。監測兩夜PSG，第一夜為適應睡眠，主要分析第二夜的睡眠資料，全部記錄次日由儀器自動分析后再經有經驗的工作人員根據標準規范進行人工分析。多導睡眠儀記錄的睡眠結構參數包括：各期睡眠比例(%)、快速眼動(REM)睡眠潛伏期、REM睡眠時間、REM活動度等；睡眠進程參數：總記錄時間、總睡眠時間、睡眠潛伏期、覺醒次數、睡眠效率等。睡眠呼吸暫停系指睡眠中口鼻氣流均停止10 s以上。睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)：為睡眠時每小時呼吸暫停及低通氣次數(次/h)，用于評估睡眠呼吸紊亂的程度。

1.3.3 腦血腫量測定患者于入院后行頭顱CT測定出小腦血腫量。方法采取田氏公式T=π/6×A×B× C計算，A為血腫最大層面最大直徑，B為血腫最大層面與A垂直的直徑，C為血腫出現的層數[14]。

1.3.4 IL-1β濃度測定入選者靜脈血在入院后統一于第2～5天內抽取空腹靜脈血3～5 mL。血標本立即放入無菌EDTA-K2試管中，在4℃、3 000 r/min、離心20 min收集血漿，分離所得血漿存儲于-80℃低溫冰箱中。采用上海順元生物科技有限公司提供的ELISA試劑盒檢測血漿IL-1β濃度。

1.4 統計學方法應用GraphPad Prism 5統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受檢者的一般臨床資料比較小腦出血患者的平均年齡及高血壓患者比例明顯高于健康志愿者，差異有統計學意義(P＜0.05)；但小腦出血患者的年齡、一級糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒者比例與健康組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。小腦出血伴失眠組患者的出血量以及神經損傷程度(NIHSS評分)顯著高于小腦出血非失眠組患者，差異具有統計學意義(P＜0.05)；并且小腦出血伴失眠組患者中小腦蚯部出血及出血破入腦室比例顯著高于小腦出血非失眠組，差異有統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 三組受檢者的一般性臨床資料比較[例(%)]

2.2 不同分組間睡眠狀況評估比較

2.2.1 三組受檢者的PSQI、Epworth量表得分比較小腦出血伴失眠組PSQI、Epworth量表得分顯著高于小腦出血非失眠組及健康組，差異均有統計學意義(P＜0.05)；而小腦出血非失眠組與健康組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組受檢者的PSQI、Epworth量表得分比較()

表2 三組受檢者的PSQI、Epworth量表得分比較()

注：與小腦出血非失眠組比較，aP＜0.001；與健康組比較，bP＜0.01。小腦出血非失眠組Epworth分數與健康組比較，t=1.266，P＞0.05；PSQI分數與健康組比較，t=1.622，P＞0.05。

小腦出血伴失眠組小腦出血非失眠組健康組F值P值72 55 18 16.34±5.32ab6.28±3.55 4.79±2.79 99.91＜0.01 10.54±4.77ab4.67±4.21 3.26±3.73 36.1＜0.01

2.2.2 小腦出血伴失眠組患者不同腦出血部位與Epworth量表得分及AHI指數關系小腦蚯部及混合型出血患者的Epworth量表得分及AHI顯著高于單純小腦半球出血患者，差異具有統計學意義(P＜0.01)，提示蚯部及混合型出血患者可能出現白天過度嗜睡以及呼吸暫停現象，見表3。

表3 小腦出血伴失眠組不同出血部位患者Epworth分數及AHI指數關系()

表3 小腦出血伴失眠組不同出血部位患者Epworth分數及AHI指數關系()

F值P值9.53＜0.01 9.80＜0.01

2.3 三組受檢者的PSG睡眠參數比較對三組患者進行睡眠檢測提示，小腦出血伴失眠組與小腦出血非失眠組及健康組比較，總睡眠時間明顯減少、潛伏期延長、睡眠效率下降、覺醒時間及覺醒次數增加、S1期睡眠延長、S3+S4期睡眠縮短、REM比例減少，差異均具有統計學意義(P＜0.01)；而REM睡眠潛伏期及S2期睡眠時間雖然較另外兩組稍有下降，但差異無統計學意義(P＞0.05)。小腦出血非失眠組與健康組患者比較，覺醒時間及覺醒次數有所增加，S1期睡眠時間稍有增加，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 三組受檢者的PSG睡眠參數比較()

表4 三組受檢者的PSG睡眠參數比較()

注：與健康組比較，aP＜0.01。

睡眠參數總睡眠時間(min)睡眠潛伏期(min)睡眠效率(%)覺醒時間(min)覺醒次數(min) WASO(%) REM睡眠潛伏期S1(%) S2(%) S3+S4(%) REM(%)小腦出血伴失眠組(n=72) 345.98±49.75 47.61±19.23 68.54+9.72 85.29±21.77 5.34±2.11 24.65±11.65 87.63±21.34 19.25±4.26 49.87±6.76 10.88±3.76 13.78±4.23小腦出血非失眠組(n=55) 405.15±52.83 21.36±13.24 79.42±10.51 45.75±19.52a2.75±1.23a9.84±1.32 98.25±23.46 12.29±3.21 52.57±5.22 17.14±2.77 21.56±3.89健康組(n=18) 423±50.21 16.35±4.26 78.56±12.66 25.67±16.76 1.89±1.07 6.07±1.75 93.26±19.76 9.02±3.99 55.86±6.82 19.84±3.21 22.77±3.75 F值28.99 54.63 19.07 92.93 50.13 66.57 3.652 78.24 7.655 81.89 72.80 P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＞0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01

2.4 三組受檢者的血漿中IL-1β濃度的比較小腦出血伴失眠組患者血漿中IL-1β平均濃度為(14.75± 4.88)ng/L，小腦出血非失眠組為(9.65±3.11)ng/L，健康組則為(2.65±1.02)ng/L，小腦出血伴失眠組患者血漿中IL-1β濃度較小腦出血非失眠組顯著升高，差異具有統計學意義(t=6.768，P＜0.01)。

3 討論

腦出血是嚴重危害人類健康的一類腦血管疾病，由于其高致殘及致死率，在給患者帶來極大災難的同時，也給其家庭及整個社會造成了嚴重的生活及經濟負擔，其中小腦出血是腦實質出血的常見類型，且臨床癥狀復雜多樣。睡眠障礙作為腦卒中患者的常見并發癥，但在小腦出血患者的治療及預后過程中并未得到足夠的重視，往往作為一種次要因素對待。但研究發現腦出血后發生睡眠不足及睡眠結構紊亂等睡眠問題的患者，可造成糖耐量和免疫力降低，加重腦卒中危險因素(如高血壓、糖尿病等)，造成卒中復發，造成一種惡性循環，從而嚴重影響腦出血的康復[6]。

睡眠是重要的生理現象，目前認為神經系統和睡眠有關的解剖位置相當廣泛，包括額葉底部、眶部皮質、視交叉上核、中腦蓋部巨細胞區、藍斑、縫際核、延髓網狀結構抑制區，以及上行網狀系統等。并不包括小腦。小腦出血合并睡眠障礙的原因有待進一步明確。本研究提示有吸煙飲酒史患者與無吸煙飲酒史患者睡眠狀況無明顯差異。而吸煙飲酒是睡眠障礙衛生教育中重要的限制條件?？赡芘c卒中后腦血管病二級預防中禁止煙酒有關。提示吸煙飲酒對睡眠的影響是即時發生的。

本研究結果顯示小腦出血后睡眠障礙的發生與患者出血量、神經損傷程度密及出血部位密切相關，出血量大、神經功能損傷嚴重的患者更易出現睡眠障礙。此外出血發生在小腦蚯部的患者更易發生睡眠障礙，除了與小腦本身相關解剖結構的損傷有關以外，還可能與腦干受壓及出血破入腦室等因素相關。Vogel等[15]認為5-羥色胺傳導受阻會導致患者睡眠異常。Bassetti等[16]也發現腦卒中患者睡眠S1期增多，S3期減少，且REM期顯著減少，這與我們的研究結果相一致。盡管小腦出血伴失眠組與小腦出血非失眠組比較，年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙、飲酒史差異無統計學意義，但是高齡患者及高血壓、糖尿病、冠心病、煙酒史患者比例還是有一定程度的增加，還需要更進一步的研究來證實這些因素與小腦出血后的睡眠障礙是否存在相關性。

有研究顯示腦卒中患者的睡眠結構遭到破壞，包括睡眠片段化、覺醒增多和深睡眠減少[17]，但總睡眠時長是否減少仍有爭議[16]。本研究結果顯示小腦出血伴失眠的患者總睡眠時間明顯減少、睡眠潛伏期延長、睡眠效率下降、覺醒時間及覺醒次數增加、S1期睡眠時間延長、S3+S4期睡眠時間縮短、REM比例顯著減少。即本研究除印證以往結論同時(深睡眠減少等)，還提示總睡眠時間減少。此外，本研究還發現小腦蚯部及混合型出血(蚯部及半球出血)患者患者的Epworth量表得分及AHI要顯著高于單純小腦半球出血患者，提示小腦蚯部出血可能引起腦干結構受壓及功能受損，導致患者呼吸功能及睡眠周期紊亂。有研究也發現小腦卒中患者睡眠呼吸暫停低通氣比例和呼吸暫停指數較對照組高，這可能與腦干網狀結構的上行纖維損傷有關。Jouvet在20世紀60年代用貓進行了一系列的腦干橫切試驗。如果在中腦和腦橋之間橫切，快速眼動睡眠就會消失。這說明，快速眼動睡眠的機制位于腦干，而其關鍵部位就在于中腦和腦橋交界處。深睡眠包括S3、S4睡眠及REM睡眠，小腦出血通過影響腦干功能導致REM睡眠減少，可能是深睡眠及總睡眠時間減少的原因之一。

眾所周知，多種細胞因子可以影響睡眠，腦出血的一系列病理損傷及后遺癥與血腫導致的顱內炎癥反應密切相關，IL-1β是一種主要由單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞在應答感染時產生的細胞因子，在免疫應答、炎癥反應和組織修復中起重要作用。目前已經證實，腦出血后，外周血IL-1β浸潤腦組織，從而介導一系列炎癥反應，加劇腦水腫，造成神經細胞凋亡或壞死，最終造成神經功能障礙[18]。研究發現腦出血血腫周圍膠質細胞可分泌IL-1β從而介導腦出血繼發的炎癥反應，且血漿IL-1β濃度與腦外傷患者預后顯著相關[19]。本研究發現，腦出血伴失眠組與腦出血非失眠組患者的血漿中IL-1β濃度均顯著高于健康組，且小腦出血伴失眠組患者的血漿中IL-1β濃度顯著高于小腦出血非失眠組患者，但IL-1β濃度升高是腦出血后睡眠障礙的伴隨現象，還是腦出血后IL-1β濃度的升高會導致或加重患者睡眠紊亂，目前還缺乏相關證據支持，尚需進一步研究證實。

綜上所述，睡眠障礙是腦出血的常見并發癥，它不僅增加了患者的不適體驗，還影響患者康復、增加腦出血復發危險。因此研究腦出血后患者睡眠狀態的改變及發生因素，并積極加以預防和控制，對小腦出血患者的預后恢復及降低再次出血的風險具有重要的臨床意義。

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Correlation of insomnia with hemorrhagic site,degree of nerve injury and IL-1β concentration in patients with acute cerebellar hemorrhage.

WANG An-ping,MAO Shan-ping.Department of Neurology,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo monitor the sleep states of patients with acute cerebellar hemorrhage,and to analyze the correlation of insomnia with hemorrhagic site,degree of nerve injury and IL-1β concentration.MethodsThe patients with cerebellar hemorrhage who admitted to Department of Neurology of our hospital were divided into the cere-bellar hemorrhage with insomnia group,the cerebellar hemorrhage without insomnia group,and the healthy group.The difference of general clinical data,sleep states,data of Methods Polysomnography(PSG)and concentration of IL-1β of each group were analyzed.ResultsThe scores of Pittsburgh Sleep Quality Index(PSQI)and Epworth Sleepiness Scale (ESS)of the cerebellar hemorrhage with insomnia group were(16.34±5.32)and(10.54±4.77),respectively,which were significantly higher than(6.28±3.55)and(4.67±4.21)of the cerebellar hemorrhage without insomnia group and(4.79± 2.79)and(3.26±3.73)of the healthy group(P＜0.05).The amount of bleeding and National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)scores of the cerebellar hemorrhage with insomnia group were(10.26±4.85)mL and(10.68±1.07),which were significantly higher than(7.56±3.80)mL and(6.28±3.55)of the cerebellar hemorrhage without insomnia group and 0 mL and(4.79±2.79)of the healthy group(P＜0.05).The total sleep time of the cerebellar hemorrhage with insomnia group was(345.98±49.75)min,which was significantly lower than(405.15±52.83)min of the cerebellar hemorrhage without insomnia group and(423±50.21)min of the healthy group(P＜0.05);the sleep latency and S1 sleep ratio of the cerebellar hemorrhage with insomnia group were respectively(47.61±19.23)min(19.25±4.26)%,which were significantly higher than(21.36±13.24)min and(16.35±4.26)%of the cerebellar hemorrhage without insomnia group and(12.29± 3.21)min and(9.02±3.99)%of the healthy group(P＜0.05).The percentage of rapid eye movement(REM)sleep in the cerebellar hemorrhage with insomnia group was(13.78±4.23)%,which was significantly lower than(21.56±3.89)%of the cerebellar hemorrhage without insomnia group and(22.77±3.75)%in the healthy group(P＜0.05).Moreover,the concentration IL-1β in the cerebellar hemorrhage with insomnia group was(14.75±4.88)ng/L,which was significantly higher than(9.65±3.11)ng/L in the cerebellar hemorrhage without insomnia group and(2.65±1.02)ng/L in the healthy group (P＜0.05).ConclusionThe amount of bleeding,the degree of nerve injury,the hemorrhagic site,and the concentration of plasma IL-1β can affect the patient's sleep state in patients with acute cerebellar hemorrhage.

Cerebellar hemorrhage;Sleep disorders;Sleep parameters;IL-1β

R743.34

A

1003—6350（2017）16—2604—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.008

2017-03-02)

毛善平。E-mail：2631178104@qq.com