佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

佐他莫司藥物洗脫支架與西羅莫司藥物洗脫支架治療冠心病有效性與安全性的meta分析

董士佳,夏 豪

目的 評(píng)價(jià)佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stent， SES)治療冠心病的有效性與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2015年3月，Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期與ZES和SES治療冠心病相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，采用Jadad改良法制定的量表對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果 本研究最終納入文獻(xiàn)11篇7171例。meta分析結(jié)果顯示ZES組與SES組心源性死亡發(fā)生率[RR=0.71，95%可信區(qū)間(CI)(0.42，1.20)，P=0.20]、主要不良心臟事件發(fā)生率[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]及確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58)]比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但ZES組靶病變血運(yùn)重建率[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]和靶血管血運(yùn)重建率[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]高于SES組，心肌梗死發(fā)生率[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]低于SES組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 在冠心病支架介入治療中，ZES較SES能顯著增加靶病變血運(yùn)重建率和靶血管血運(yùn)重建率、降低心肌梗死發(fā)生率，但心源性死亡發(fā)生率、主要不良心臟事件發(fā)生率及確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率與SES相似。

佐他莫司；西羅莫司；支架；冠心病；有效性；安全性；meta分析

冠心病指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化造成管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病，是嚴(yán)重危害人類健康的常見病[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention， PCI)是目前治療冠心病的主要手段，冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入可明顯改善冠心病患者的臨床癥狀及預(yù)后，藥物涂層支架的廣泛應(yīng)用則大大降低了冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生率[2]。佐他莫司藥物洗脫支架(zotarolimus-eluting stent， ZES)屬于第2代藥物洗脫支架，以鈷鈦合金為支架載體，內(nèi)涂含有佐他莫司的高分子聚合物，具有耐用及組織相容性良好的特點(diǎn)[3]。雖然近年關(guān)于ZES和西羅莫司藥物洗脫支架(sirolimus-eluting stent， SES)治療冠心病效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不斷開展，但二者之間治療效果的確切差異目前還不清楚。因此，本研究對(duì)ZES和SES治療冠心病的有效性與安全性進(jìn)行meta分析，目的在于評(píng)價(jià)ZES與SES治療冠心病的有效性與安全性，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以“佐他莫司”、“西羅莫司”及“冠心病”為關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫建庫至2015年3月與ZES和SES治療冠心病相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)；以“zotarolimus-eluting stent”、“sirolimus-eluting stent”及“coronary heart disease”等為關(guān)鍵詞檢索Pubmed 1990年—2015年3月及Cochrane Library 2015年3期與ZES和SES治療冠心病相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否進(jìn)行分配隱藏或采用盲法，語種不限。②研究對(duì)象：符合冠心病的臨床診斷，包括隱匿型冠心病、穩(wěn)定性心絞痛、缺血性心肌病及急性冠狀動(dòng)脈綜合征等。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受ZES置入，對(duì)照組接受SES置入，術(shù)后均接受抗凝治療。④結(jié)局指標(biāo)：心源性死亡發(fā)生率、主要不良心臟事件發(fā)生率、確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率、靶病變血運(yùn)重建率、靶血管血運(yùn)重建率及心肌梗死發(fā)生率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除未設(shè)計(jì)對(duì)照組、對(duì)照組為非SES置入、正在進(jìn)行、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.3 資料提取 資料提取內(nèi)容主要包括： 一般資料：文題、作者姓名、發(fā)表日期和文獻(xiàn)來源；研究特征：研究對(duì)象一般情況、兩組基線可比性及干預(yù)措施；觀察指標(biāo)：心源性死亡發(fā)生率、主要不良心臟事件發(fā)生率、確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率、靶病變血運(yùn)重建率、靶血管血運(yùn)重建率及心肌梗死發(fā)生率。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 所選文獻(xiàn)質(zhì)量均采用Jadad改良法制定的量表進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]，具體質(zhì)量評(píng)價(jià)方法如下：①隨機(jī)序列產(chǎn)生：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；②分配隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分，未使用為0分；③盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；④失訪或退出：描述為1分，未描述為0分。記分為1～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)助網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(RR)為效應(yīng)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均方差(WMD)為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，并計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)，以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。各納入研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)。當(dāng)P≥0.1，I2<50%時(shí)，說明各研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)P<0.1，I2≥50%時(shí)，說明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)237篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題及摘要后剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)215篇，后經(jīng)全文閱讀和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，剔除重復(fù)文獻(xiàn)6篇、數(shù)據(jù)不合格文獻(xiàn)3篇、正在進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)11篇[5-15]7171例，其中英文文獻(xiàn)9篇，中文文獻(xiàn)2篇。

2.2 納入研究文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的11篇文獻(xiàn)中，3篇文獻(xiàn)隨機(jī)方法恰當(dāng)，1篇文獻(xiàn)分配隱藏恰當(dāng)，8篇文獻(xiàn)盲法恰當(dāng)，2篇文獻(xiàn)描述了失訪并敘述原因，6篇文獻(xiàn)描述了失訪但未敘述原因。11篇文獻(xiàn)納入病例總數(shù)7171例，ZES組3699例，SES組3472例。10篇文獻(xiàn)為高質(zhì)量研究，1篇文獻(xiàn)為低質(zhì)量研究。納入研究文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)情況見表1。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 心源性死亡發(fā)生率：11篇文獻(xiàn)均報(bào)道了兩組心源性死亡發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.20，I2=27%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組和SES組心源性死亡發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.71，95%CI(0.42，1.20)，P=0.20]，見圖1。

表1 ZES與SES治療冠心病有效性與安全性meta分析納入研究文獻(xiàn)一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

注：ZES為佐他莫司藥物洗脫支架，SES為西羅莫司藥物洗脫支架；①為心源性死亡發(fā)生率，②為主要不良心臟事件發(fā)生率，③為確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率，④為靶病變血運(yùn)重建率，⑤為靶血管血運(yùn)重建率，⑥為心肌梗死發(fā)生率

圖1 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病心源性死亡發(fā)生率比較的meta分析森林圖

2.3.2 主要不良心臟事件發(fā)生率：9篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組主要不良心臟事件發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有異質(zhì)性(P=0.001，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組和SES組主要不良心臟事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(0.87，1.65)，P=0.28]，見圖2。

圖2 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病主要不良心臟事件發(fā)生率比較的meta分析森林圖

2.3.3 確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率：11篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.23，I2=23%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組和SES組確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.80，95%CI(0.37，1.75)，P=0.58]，見圖3。

圖3 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率比較的meta分析森林圖

2.3.4 靶病變血運(yùn)重建率：8篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組靶病變血運(yùn)重建率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有異質(zhì)性(P=0.0008，I2=72%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組靶病變血運(yùn)重建率明顯高于SES組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.02，95%CI(1.25，3.26)，P=0.004]，見圖4。

2.3.5 靶血管血運(yùn)重建率：8篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組靶血管血運(yùn)重建率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有異質(zhì)性(P=0.007，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組靶血管血運(yùn)重建率高于SES組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.62，95%CI(1.05，2.52)，P=0.03]，見圖5。

2.3.6 心肌梗死發(fā)生率：11篇文獻(xiàn)報(bào)道了兩組心肌梗死發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性(P=0.68，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析結(jié)果顯示ZES組心肌梗死發(fā)生率低于SES組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI(0.60，0.99)，P=0.04]，見圖6。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)和敏感性分析 分別將ZES組與SES組心源性死亡發(fā)生率、主要不良心臟事件發(fā)生率、確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率、靶病變血運(yùn)重建率、靶血管血運(yùn)重建率和心肌梗死發(fā)生率作漏斗圖分析，結(jié)果均顯示呈大致對(duì)稱的倒置漏斗圖，表明無顯著發(fā)表偏倚。分別對(duì)6項(xiàng)研究指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一刪除每項(xiàng)研究結(jié)果中各項(xiàng)研究重新合并數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，結(jié)果仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用固定效應(yīng)模型分析的指標(biāo)改用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行再分析，各研究指標(biāo)總效應(yīng)未發(fā)生改變，表明結(jié)果穩(wěn)定性好。

圖4 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病靶病變血運(yùn)重建率比較的meta分析森林圖

圖5 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病靶血管血運(yùn)重建率比較的meta分析森林圖

圖6 佐他莫司藥物洗脫支架(ZES)與西羅莫司藥物洗脫支架(SES)治療冠心病心肌梗死發(fā)生率比較的meta分析森林圖

3 討論

目前臨床上冠心病患者的主要治療方式有藥物治療、冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(coronary artery bypassgraft， CABG)和PCI 3種[16]。PCI能夠使閉塞的冠狀動(dòng)脈管腔再通、使心肌恢復(fù)血流灌注，改善冠心病患者治療效果、降低冠心病患者病死率，現(xiàn)已成為臨床治療冠心病的重要手段，其中藥物洗脫支架的應(yīng)用成為冠心病PCI治療新的里程碑，使冠心病患者PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率明顯降低，改善了冠心病患者長(zhǎng)期預(yù)后[17]。第1代藥物洗脫支架，如西羅莫司或紫杉醇藥物洗脫支架，支架表面涂有高分子抗增殖藥物，于2003年被引入到臨床實(shí)踐中[18]。有研究表明，與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架可以明顯降低冠狀動(dòng)脈支架介入治療后再狹窄發(fā)生率和再次血運(yùn)重建率[19]。雖然薈萃分析結(jié)果顯示，第1代藥物洗脫支架與金屬裸支架治療冠心病病死率和心肌梗死發(fā)生率比較沒有顯著差異[20]，但晚期支架內(nèi)血栓形成已成為關(guān)注熱點(diǎn)。因此，新一代藥物洗脫支架通過優(yōu)化藥物洗脫支架3個(gè)主要組成部分支架平臺(tái)、聚合物和藥物，來增加藥物洗脫支架的安全性和生物相容性[21]。ZES是一種西羅莫司衍生物，具有抗增殖活性。佐他莫司的親脂性是西羅莫司的2.2倍，這就使得該藥物更有利于通過血管細(xì)胞壁進(jìn)入到組織細(xì)胞內(nèi)，改善了藥物在組織內(nèi)的持久性，臨床療效更好[22]。ZES作為第2代藥物洗脫支架，采用生物可吸收的磷酸膽堿聚合物控制其釋放，可更快內(nèi)皮化，減少金屬框架裸露，從而減少炎癥反應(yīng)，而內(nèi)皮化不良和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是引發(fā)支架內(nèi)血栓的重要機(jī)制[23]。

本研究納入的11篇文獻(xiàn)中有1篇為低質(zhì)量研究，其余均為高質(zhì)量研究。meta分析結(jié)果顯示，在冠心病支架介入治療中，ZES較SES能顯著增加靶病變血運(yùn)重建率和靶血管血運(yùn)重建率、降低心肌梗死發(fā)生率，但心源性死亡發(fā)生率、主要不良心臟事件發(fā)生率及確定或可能支架內(nèi)血栓發(fā)生率與SES相似。

綜上所述，在冠心病支架介入治療中，ZES較SES未顯示出特別明顯優(yōu)勢(shì)。鑒于本研究結(jié)果論據(jù)不夠充分、納入樣本量太少及文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，論證強(qiáng)度受到一定限制，故仍需大量大樣本、高質(zhì)量國內(nèi)外隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其進(jìn)一步研究以使結(jié)果更有說服力。我們建議在今后的相關(guān)研究中進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)，以得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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Efficacy and Safety of Zotarolimus-eluting Stents and Sirolimus-eluting Stents in Treatment of Coronary Heart Disease: a Meta-analysis

DONG Shi-jia1, XIA Hao2

(1. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Gucheng County, Gucheng, Hubei 441700, China; 2. Department of Vasculocardiology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

Objective To assess the efficacy and safety of Zotarolimus-eluting stent (ZES) and Sirolimus-eluting stent (SES) in treatment of coronary heart disease (CHD). Methods Related papers about ZES and SES were retrieved in CJFD, CBM, VIP, WanFang databases from establishment to March 2015, PubMed database from 1990 to March 2015 and Cochrane Library in March 2015 for randomized controlled trials (RCTs). The papers were screened and extracted by internalizing and evacuating, and the qualities of papers were evaluated by using Jadad reforming scale, and then meta analysis was performed by using Rev Man 5.2 software. Results A total of 11 papers (7171 cases) were included in this study. Meta-analysis result showed that there were no significant differences in incidence rate of cardiac death [RR=0.71, 95%CI(0.42， 1.20),P=0.20], major adverse cardiovascular events [RR=1.20, 95%CI(0.87, 1.65),P=0.28] and definite or probable incidence rate of stent thrombosis [RR=0.80, 95%CI(0.37, 1.75),P=0.58] between ZES and SES groups. In ZES group, revascularization rate of target lesion [RR=2.02, 95%CI(1.25, 3.26),P=0.004] and revascularization rate of target vessel [RR=1.62, 95%CI(1.05, 2.52),P=0.03] were significantly higher, while incidence rate of myocardial infarction (MI) events [RR=0.77, 95%CI (0.60, 0.99),P=0.04] was significantly lower than those in SES group. Conclusion In CHD treatment with stent implantation, ZES can significantly reduce incidence rate of MI events, increase revascularization rates of target lesion and target vessel compared with those by SES, but ZES has similar to SES in incidence rates of cardiac death, major adverse cardiovascular events and definite or probable incidence rate of stent thrombosis.

Zotarolimus; Stents; Sirolimus; Coronary heart disease; Efficacy; Safety; Mate analysis

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81270184)

441700 湖北 谷城，谷城縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(董士佳)；430060 武漢，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(夏豪)

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

R541.4

A

1002-3429(2017)08-0064-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.08.021

2017-05-22 修回時(shí)間：2017-06-19)