以頭暈、步態不穩為首發癥狀的苯妥英鈉中毒誤診分析

賀曉瑜，薛藝東，劉惠芳

以頭暈、步態不穩為首發癥狀的苯妥英鈉中毒誤診分析

賀曉瑜，薛藝東，劉惠芳

目的 探討苯妥英鈉中毒的臨床特點、診治方法、誤診原因及防范措施。方法 對曾誤診的苯妥英鈉中毒1例的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻。結果 本例因頭暈、步態不穩5 d入院。患者有癲癇病史，長期規律口服丙戊酸鈉緩釋片和苯妥英鈉。根據臨床表現和相關醫技檢查結果入院初步考慮缺血性腦血管病，給予相應治療后患者病情無緩解，且出現精神癥狀。后經頭顱MRI等檢查，結合血藥濃度監測，確診苯妥英鈉中毒，調整治療方案后病情顯著好轉，出院。結論 苯妥英鈉中毒引起的癥狀多樣化，與腦血管病變及脫髓鞘疾病等相似，易誤診。臨床上當服用苯妥英鈉患者出現共濟失調癥狀，并且排除腦干、前庭系統及小腦等疾病，結合苯妥英鈉血藥濃度超過正常，可考慮苯妥英鈉中毒。

苯妥英鈉；中毒；誤診；腦血管障礙

1 病例資料

男，56歲。因頭暈、步態不穩5 d入院。患者入院前5 d受涼“上呼吸道感染”后突然出現頭暈、步態不穩,伴視物旋轉及視物不清，無視物重影，惡心，非噴射性嘔吐1次，嘔吐物為胃內容物，未見咖啡樣液體，伴耳鳴，無一過性黑矇，自覺乏力，頭暈時不敢活動、行走；步態不穩，自覺向后傾倒，行走需他人攙扶，伴右上肢不自主運動，無肢體抽搐及麻木、疼痛，無肢體一過性無力；面色蒼白，無大汗淋漓，無意識改變及大小便失禁，急到我院門診就診。行頭顱MRI檢查示輕度腦白質脫髓鞘，右側大腦前動脈交通段略細。給予口服樂脈丸及強力定眩片等藥物，效果不佳；遂給予靜脈滴注天麻素等藥物，癥狀改善仍不明顯。有癲癇病史20余年，長期規律口服丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日2次)、苯妥英鈉(0.2 g每日2次)。否認高血壓病、糖尿病及冠心病等慢性病史。否認肝炎及結核等傳染病史。否認家族癲癇病史。有20年抽煙史，每天約1包；有10多年飲酒史，每日飲酒量50～100 g，無酗酒史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏72/min，呼吸20/min，血壓130/80 mmHg。輪椅推入病房，查體基本合作。心、肺及腹部查體未見異常。雙下肢無水腫。神經系統查體：意識清楚，語言流利，右利手。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射靈敏，眼球各個方向活動自如，雙眼見水平及垂直眼震，無復視及視野缺損。雙側額紋對稱存在，雙側鼻唇溝對稱存在，伸舌居中。聽力正常。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱引出，雙側Hoffmann征陰性，雙側Babinski征、Chaddock征、Oppenheim征、Pussep征、Gordon征未引出。深淺感覺未見明顯異常。雙側指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗基本穩準。Romberg征(閉目難立征)不能完成。無頸項強直，Kernig征陰性。梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒檢查均陰性，血型B、Rh(+)，血常規、腎功能、乙型肝炎兩對半定量、血凝系列、葉酸、維生素B12、糖化血紅蛋白檢查均在正常范圍；尿糖可疑陽性；丙氨酸轉氨酶56 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶 127 U/L；血糖6.29 mmol/L；總膽固醇5.66 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.21 mmol/L；同型半胱氨酸66.3 μmol/L。動脈硬化檢測示外周動脈重度硬化。心電圖檢查未發現明顯異常。頭顱及胸部CT檢查未見明顯異常。頸部血管超聲檢查示雙側頸動脈、椎動脈及右鎖骨下動脈未見異常。心臟彩色多普勒超聲檢查示心內結構及各心腔大小未見異常，彩色血流未見明顯異常。經顱多普勒(transcranial color doppler， TCD)檢查示雙側大腦中動脈、右側大腦前動脈、右側大腦后動脈血流速度減慢，頻譜圖形態未見明顯異常。動態腦電圖檢查示異常腦電圖，清醒閉目時各導聯以4～6 c/s高波幅慢波陣發性發放，波幅220 μV。左右下肢動脈血管超聲檢查示雙側股淺及右側脛后動脈粥樣硬化。初步考慮缺血性腦血管病。給予對癥治療，口服甲磺酸倍他司汀(6 mg每日3次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日2次)、苯妥英鈉片(0.2 g每日2次)，靜脈滴注長春西汀注射液(30 mg于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)、小牛血去蛋白提取物注射劑(1.2 g于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)、泮托拉唑鈉注射劑(40 mg于0.9%氯化鈉注射液100 ml，每日1次)、地西泮注射液(10 mg于0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次)。入院第2天患者病情無緩解，且漸出現精神癥狀，主要表現為恐懼、迫害妄想、打斗等，行頭顱MRI彌散成像(diffusion-weighted imaging， DWI)未見明顯異常。入院第3天患者妄想癥狀加重，無幻聽、幻視、自傷等行為，考慮不能排除藥物中毒，暫給予觀察。入院第4天血藥濃度監測回報：苯妥英鈉30.54 mg/L(危急值)、丙戊酸鈉60.9 μg/L。證實患者臨床表現(頭暈、步態不穩、精神癥狀)系苯妥英鈉血藥濃度較高所致，診斷：藥物中毒(苯妥英鈉)，癲癇。調整苯妥英鈉口服量(0.1 g每日2次)，加用拉莫三嗪(25 mg每日1次)。患者頭暈、步態不穩、精神癥狀漸好轉。入院第13天患者停服苯妥英鈉，繼續口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日3次)。入院第14天患者病情好轉出院。囑患者出院后繼續口服拉莫三嗪(50 mg每日1次)、丙戊酸鈉緩釋片(0.1 g每日3次)，勿擅自調整藥物劑量，并定期復查腦電圖及肝、腎功能等，戒煙酒。

2 討論

2.1 藥理作用及代謝 癲癇俗稱“羊角風”，是一種多病因引起的慢性腦部疾病，為神經系統常見病及多發病，以腦部神經元過度放電所致的突然、反復和短暫的中樞神經系統功能失常為特征[1]。癲癇的發病率在神經系統疾病中僅次于腦血管疾病。目前，全球約有7000萬癲癇患者，90%以上集中于低、中水平收入國家[2]。苯妥英鈉是臨床常用一線抗癲癇藥物之一，常用于治療原發性、繼發性全身強直-陣攣性發作、單純復雜部分性發作及混合性發作，還可被用于治療三叉神經痛[3]及某些行為障礙等[4]。苯妥英鈉對大腦皮層運動區有高度選擇性抑制作用，系通過穩定腦細胞膜的功能及增加腦內抑制性神經遞質5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的作用，來防止異常放電的傳播而治療癲癇[5]；通過結合到電壓依賴性鈉離子通道的α-亞基調控離子通道而發揮抗癲癇的作用[4]。口服苯妥英鈉，在小腸經P-糖蛋白(P-gp)轉運吸收入血，與白蛋白及α1酸性糖蛋白結合，隨血液循環進入肝臟，主要通過CYP450羥基化代謝為芳烴氧化物5-(4'-羥基)-5-苯基-乙內酰脲(HPPT)，2%～5%原型經過腎臟排泄至體外。CYP450的90%由CYP2C9代謝，剩下的10%由CYP2C19代謝[6-7]。苯妥英鈉口服容易吸收，但慢且不規則，其代謝在低劑量時表現為一級藥代動力學；當藥物濃度達到10 mg/L時，肝代謝酶(羥化酶)趨于飽和，變為零級藥代動力學，具有非線性特征，即使再增加很小劑量的藥物，體內也不能及時進行羥化，會造成血藥濃度不成比例地升高，從而出現毒性反應[8]。

2.2 常見中毒表現及中毒原因 國內朱利軍和劉玉璽[9]報道14例苯妥英鈉中毒臨床表現與血藥濃度的關系，有效血藥濃度一般在10～20 mg/L，超過20～40 mg/L可出現眼球震顫，40～60 mg/L則出現口齒不清、共濟失調，60～80 mg/L會出現精神癥狀，80～90 mg/L就出現昏睡甚至昏迷。國外也有學者指出，苯妥英鈉治療的有效血藥濃度一般為10～20 mg/L，>20 mg/L時可發生眼球震顫，>30 mg/L時可出現共濟失調及構音障礙，>40 mg/L時可致精神錯亂等意識方面改變，>50 mg/L時可出現嚴重昏睡甚至昏迷，故指出苯妥英鈉應在血藥濃度監測下進行劑量調整[10]。苯妥英鈉中毒以往并不罕見，2012年國內學者張麗萍、闕建蘭[11]和劉桂芳等[12]分別對苯妥英鈉中毒致小腦共濟失調的病例進行了報道,發現長期服用苯妥英鈉可引發小腦萎縮。國外也有長期服用苯妥英鈉導致小腦萎縮的相關報道[13]。苯妥英鈉的個體動力學參數差異較大,種族、性別、遺傳、年齡、低蛋白血癥、妊娠、藥物相互作用、服藥不規律及體位，乃至煙、酒、患者面臨的環境(如化學氣體)等因素均會使藥物在體內的藥代動力學或藥物效應發生改變[14-17]。本例苯妥英鈉血藥濃度為30.54 mg/L時就出現明顯精神癥狀，該患者為中老年人，機體代謝相對緩慢，藥物清除率較年輕患者弱，且有長期吸煙、飲酒史，對血藥濃度可能有影響，加之癥狀出現前有“上呼吸道感染”史，機體處于代謝異常期。另外，苯妥英鈉經肝臟代謝，不同個體間肝藥酶閾值不盡相同且無法預測[18]。故而認為本例中毒系年齡、吸煙、飲酒、肝腎功能代謝及服藥不規律等綜合因素所致。近年來有國內外新發研究顯示，CYP2C19 基因發生突變而致其數量或活性降低，可導致苯妥英鈉代謝減慢，CYP2C19基因突變患者與CYP2C19正常患者服用相同劑量的苯妥英鈉但其血藥濃度偏高，易出現中毒反應[19]。

2.3 診斷及鑒別診斷 苯妥英鈉中毒的診斷主要依賴病史和(或)血藥濃度監測，且患者出現中毒癥狀，如頭昏、復視、嘔吐、共濟失調及下肢運動障礙等。苯妥英鈉血藥濃度≥20 mg/L則可診斷苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉中毒引起的癥狀多樣化，與腦血管病變、脫髓鞘疾病，甚至其他藥物及毒物引起的中毒性腦病等相似。但腦血管疾病通常起病急，且迅速出現神經系統缺損體征，短期內無緩解；脫髓鞘疾病常累及視神經致視力障礙；其他藥物及毒物引起的中毒性腦病一般有誘因可循[20]。本病患者少見上述表現。因此，對此類患者需要臨床醫師詳細詢問病史，并及時行腦電圖、頭顱MRI、血藥濃度監測等進行鑒別。

2.4 治療方案 本例入院第4天時查苯妥英鈉血藥濃度為30.54 mg/L，按國內相關參考文獻[21]中的苯妥英鈉中毒程度分級當為2級，應給予停用苯妥英鈉1～2 d，見表1，但本例在治療初期并未直接停用苯妥英鈉，而是逐漸減量后緩慢停用，并加用拉莫三嗪，與表中的治療方案有所不同，但與唐伯儒等[22]的經驗治療用藥一致。在苯妥英鈉中毒的治療上，臨床需根據苯妥英鈉的血藥濃度，首先判斷中毒程度再做相應處理，表1提供了一個據血藥濃度及癥狀而量化的治療方案，可借鑒，但須考慮患者的個體差異性。

表1 苯妥英鈉中毒患者的分級救治方案

2.5 誤診原因分析及防范措施 苯妥英鈉中毒臨床發生率較低，無特異性表現，且通常有過量服藥等顯著誘因。臨床上苯妥英鈉常見不良反應如齒齦增生、胃腸道癥狀、過敏反應等易被發現及診斷，但當苯妥英鈉中毒患者出現頭暈及行走不穩等非特異性癥狀結合患者年齡較常考慮缺血性腦血管病，從而導致誤診。本例無自行服用過量苯妥英鈉及其他對肝腎代謝有協同作用的藥物等，無急性甚至亞急性中毒誘因，早期考慮缺血性腦血管病，給予改善循環及對癥治療后患者病情無緩解且出現精神癥狀，進一步行血藥濃度監測確診為苯妥英鈉中毒。苯妥英鈉慢性中毒起病隱匿，不易被發現，臨床上服用苯妥英鈉患者出現共濟失調癥狀，并且排除腦干、前庭系統及小腦等疾病，結合苯妥英鈉血藥濃度超過正常，可考慮苯妥英鈉中毒。在苯妥英鈉的臨床應用中，若不知患者具體代謝水平，應遵循小劑量開始、緩慢加量及個體化治療的原則，注重癲癇患者的教育及長期管理，并密切觀察患者病情變化和定期檢測血藥濃度，尤其是長期接受抗癲癇治療及年齡較大患者，進而最大程度避免不良反應的發生。

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2017-05-05 修回時間：2017-06-04)