雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁效果評價的Meta分析

劉岱岳，鐘明潔，任敏清，梁先鋒，鐘古華

(廣東省江門市第三人民醫院精神二科 529000)

·循證醫學·

雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁效果評價的Meta分析

劉岱岳，鐘明潔，任敏清，梁先鋒，鐘古華

(廣東省江門市第三人民醫院精神二科 529000)

目的 系統評價雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的臨床療效。方法 計算機檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Cochrane Library和Google學術等電子數據庫，設置主題詞檢索1980年1月至2016年2月國內外發表的關于雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁的臨床效果評價的相關文獻。應用RevMan5.1軟件對納入文獻的研究數據及結果進行Meta分析。結果 共納入15篇符合納入標準的文獻。數據合并結果顯示，與單獨使用雌激素治療組相比，雌激素聯合抗抑郁藥物治療組在有效率(RR=1.46，95%CI=1.29～1.66，P<0.01)、HAMD評分(WMD=-4.61，95%CI=-5.63～-3.59，P<0.01)和KMI評分(WMD=-5.83，95%CI=-11.12～-0.53，P<0.01)3個方面差異有統計學意義。結論 雌激素替代治療聯合抗抑郁藥物對臨床圍絕經期癥狀及抑郁癥狀的治療及緩解效果顯著優于單獨使用雌激素替代治療。

雌激素類；圍絕經期；抑郁癥；聯合治療；Meta分析

圍絕經期抑郁癥是指在圍絕經期間首次發病，以持續情緒低落為主要精神癥狀改變的疾病，發病年齡多在絕經前后45～55歲左右[1]。圍絕經期抑郁癥的發生是由于女性卵巢功能減退乃至消失，最后導致雌激素缺乏從而導致內分泌系統紊亂。當圍絕經期抑郁癥癥狀明顯時，可表現為內分泌功能顯著減退，更嚴重者可出現自殺念頭[2]。因此，早期圍絕經的診斷與積極治療具有十分重要的意義。目前，我國臨床圍絕經期抑郁癥的治療主要采用單獨抗抑郁藥物治療和雌激素聯合抗抑郁藥物治療。傳統抗抑郁藥物如SSRI類藥物盡管療效良好，但是起效時間晚，一般需要2～4周才開始發揮作用，且對40%抑郁癥狀治療效果不顯著[3]。為了更好地改善抑郁癥狀，我國臨床上大多采用雌激素替代療法，即雌激素配合抗抑郁藥物治療圍絕經期抑郁癥[4]。值得注意的是，盡管多個地區采用雌激素替代療法治療圍絕經期抑郁癥，然而治療效果不一，且搭配方式不一。此外，國外關于雌激素聯合療法治療圍絕經期婦女抑郁的臨床研究較多，并有相關的Meta分析。但是國外的研究由于語言限制，所進行的Meta分析并未納入中國的臨床研究報道，導致研究分析出現地域限制的局限性。因此，為了綜合評價這種療法在中國患者中的有效性，本文意用Meta分析方式評價針對我國圍絕經期婦女抑郁癥狀分析雌激素聯合抗抑郁藥物治療的臨床療效，以及最佳藥物配伍。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的病例對照研究作為研究對象。雌激素替代治療為實驗組，非雌激素治療為對照組。

1.2 資料來源 計算機檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(萬方)、PubMed、Cochrane Library和Google學術等電子數據庫，1980年1月至2016年2月，國內外發表的關于我國圍絕經期伴有抑郁癥并接受雌激素等抗抑郁治療的相關文獻。其中，CBMdisc、CNKI、萬方數據知識服務平臺為中文文獻信息源，檢索關鍵詞設置為“(雌激素 [擴展全部樹]/全部副主題詞 or聯合激素or 替代治療)”and(抑郁癥[擴展全部樹]/全部副主題詞 or圍絕經期抑郁癥[擴展全部樹]/全部副主題詞 or圍絕經期)；英文檢索關鍵詞設置為“estrogen therapy”“depression”“hormonal therapy”“postmenopausal depression”和“perimenopausal depression”。檢索結果套錄相關字段，進行雌激素聯合抗抑郁藥物治療中國圍絕經期婦女抑郁癥狀的文獻計量學分析。

1.3 納入標準 (1)納入的研究均為病例對照試驗，雌激素替代治療為試驗組，非雌激素治療為對照組(主要為僅接受抗抑郁藥物而無雌激素類藥物配伍的人群)；(2)納入研究對象為中國(包括港澳臺)圍絕經期婦女，范圍為絕經前1年到絕經后1年內時間；(3)內容為雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的相關性研究；(4)提供全部原始數據，包括抑郁量表評分，用藥情況，用藥劑量計周期且全部數據準確可靠。

1.4 排除標準 (1)原始文獻為綜述類、會議性或者病例報道類文章；(2)文獻納入對象非我國病例人群；(3)非對照類研究報道；(4)非中文或英文文獻；(5)重復性研究。

1.5 結局指標 觀察指標：雌激素替代治療在病例組合對照組中的抗抑郁治療效果評價。

1.6 數據采集 所有納入中文文獻和英文文獻的數據由兩個人獨立完成采集工作，對于不確定的部分由兩人協商以求一致。每篇文獻最終納入的數據包括：文章發表年份，第一作者姓名，是否為圍絕經期，試驗組及對照組病例數，平均年齡，抗抑郁治療藥物類型，抑郁量表評分。

1.7 文獻質量評價 文獻質量評價主要通過兩個人采用Jadad評分量表對納入文獻的 RCTs 設計進行評價，包括(1)隨機序列的產生(“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0)；(2)隨機化隱藏(“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0)；(3)盲法(“是”=2，“不清楚”=1，“否”=0)；(4)撤出與退出(“是”=1，“否”=0)。1～3 分視為低質量，4～7 分視為高質量。

1.8 分析方法 主要采用RevMan 5.1統計軟件進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(Weighted Mean Difference，WMD)及95%置信區間(95%CI)表示，計數資料采用RR及95%CI表示。異質性主要采用卡方檢驗進行檢驗，若P>0.05，采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據PRISMA流程進行文獻檢索，通過檢索中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBMdisc)、CNKI、萬方平臺、PubMed、Cochrane Library和Google學術，初步檢索到中文文獻87篇，英文文獻3篇。通過閱讀文獻題目和摘要從這87篇中文文獻和3篇英文文獻中初步篩選出40篇文獻，在詳細閱讀后并進行深入評估后，排除25篇不符合納入排除標準的文獻，其中5篇文獻納入研究對照組為非雌激素治療，3篇文章納入研究實驗組為非抗抑郁藥物聯合使用，2篇為綜述類文章，3篇為非病例對照型研究，9篇文獻原始數據不完善(沒有HAMD和KMI抑郁量表評分)，1篇英文文獻為中文文獻收錄在Pubmed的英文摘要版，1篇英文文獻納入患者根據病歷資料判斷可疑超出圍絕經期，1篇英文文獻有與中文文獻納入病例重復的可能性故排除。最終有15篇中文文獻文獻符合基本要求納入Meta分析，見圖1。

圖1 中文文獻檢索流程及結果

2.2 納入文獻特征 對納入的15篇文獻的文獻特征進行總結歸納并進行相關數據的提取，主要包括作者信息、發表年份、例數、有效例數、治療藥物及劑量、療程、HAMD評分以及KMI評分，15篇文獻均為我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的臨床療效評價型研究。所有納入文獻的Jadad質量評分介于3～7，文獻臨床特征見表1。

表1 雌激素聯合治療與單獨治療有效性納入文獻特征

續表1 雌激素聯合治療與單獨治療有效性納入文獻特征

-：未觀察此項指標

圖2 試驗組和對照組有效率的 Meta 分析比較

2.3 Meta結果分析

2.3.1 有效率 Meta 分析結果比較 15篇納入文獻中有11篇文獻報道了雌激素聯合治療與單獨使用雌激素治療結束后治療有效率分析。各研究間異質性較高(I2=61%)，選用隨機效應模型計算合并OR及95%CI，結果提示雌激素聯合抗抑郁藥物治療和對照組在有效率的比較上差異有統計學意義(RR=1.46，95%CI=1.29～1.66，P<0.01),偏倚分析并無發現明顯發表偏倚，見圖2。

2.3.2 HAMD評分 Meta 分析結果比較 15篇納入文獻中有12篇文獻報道了雌激素聯合治療與單獨使用雌激素治療結束后HAMD評分分析。各研究間異質性較高(I2=84%)，選用隨機效應模型計算合并OR值及95%CI，結果提示雌激素聯合抗抑郁藥物治療和對照組在HAMD評分的比較上差異有統計學意義(WMD=-4.61，95%CI=-5.63～-3.59，P<0.01)，偏倚分析并無發現明顯發表偏倚，見圖3。

圖3 試驗組和對照組 HAMD 評分的 Meta 分析比較

圖4 試驗組和對照組KMI評分的Meta分析比較

2.3.3 KMI 評分Meta 分析結果比較 15篇納入文獻中有11篇文獻報道了雌激素聯合治療與單獨使用雌激素治療結束后KMI評分分析。各研究間異質性較高(I2=99%)，選用隨機效應模型計算合并OR及95%CI，結果提示雌激素聯合抗抑郁藥物治療和對照組在KMI評分的比較上差異有統計學意義(WMD=-5.83，95%CI=-11.12～-0.53，P<0.01)，偏倚分析并無發現明顯發表偏倚，見圖4。

3 討 論

臨床上發現在圍絕經期抑郁癥的發病率與圍絕經期持續時間呈正相關，且隨著抑郁癥狀逐漸加重部分女性患者出現自殺念頭，因此對圍絕經期女性抑郁癥的發現及早期治療具有極大的臨床意義。圍絕經期伴有抑郁癥狀的女性血液中雌激素的水平顯著低于不伴有抑郁癥狀的女性，這提示了雌激素表達水平的降低可能是圍絕經期抑郁癥發病的主要因素之一。雌激素具有促進中樞神經系統神經突觸可塑性、神經元的生長、神經營養因子表達的顯著作用[20-22]；并且已經被證實臨床上雌激素的替代治療對于圍絕經期抑郁癥狀具有一定緩解效果[23-24]。此外臨床上還有部分治療方式采用雌激素替代治療聯合抗抑郁藥物應用以期更好地治療圍絕經期抑郁癥[25-26]。究竟是單一使用雌激素替代治療還是聯合治療對我國圍絕經期抑郁癥婦女的治療效果更好，目前尚無一致結論。

本研究系統性回顧了雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的臨床療效。本研究結果顯示，在有效率方面，雌激素替代聯合抗抑郁藥物治療組與單獨應用雌激素組差異有統計學意義，提示雌激素聯合使用抗抑郁藥物能夠更有效地治療抑郁癥；在HAMD量表評分降低方面，雌激素替代聯合抗抑郁藥物治療組與單獨應用雌激素組差異有統計學意義，提示雌激素聯合使用抗抑郁藥物能夠更顯著地降低圍絕經期女性患者HAMD評分，抑郁癥狀顯著緩解；在KMI評分降低方面，雌激素替代聯合抗抑郁藥物治療組與單獨應用雌激素組差異顯著性，提示雌激素聯合使用抗抑郁藥物更優于單獨應用雌激素，KMI評分得到顯著下降，進一步肯定了聯合治療對圍絕經期癥狀的療效。在不良反應方面，15項研究中僅有4項研究報道了研究過程中出現的不良反應癥狀，主要包括白細胞輕度升高(無顯著改變)、頭痛、胃腸道不適、失眠，心動過速、視物模糊等、陰道出血等，但上述不良反應均可在治療2周內自行緩解，且在患者可接受范圍內，兩組不良反應差異無統計學意義。

女性機體激素水平周期性的波動是其主要生理特征之一，這些波動在月經期、妊娠期以及絕經期的尤為明顯，其中以內源性雌激素即生理性雌激素的波動為主要改變。由于雌激素通過作用于相應受體在中樞神經系統中發揮重要作用，主要表現在對神經發生、突觸可塑性、神經遞質傳遞和神經細胞凋亡的調節，因此雌激素對情緒的調節、學習記憶和認知方面等腦功能有多重影響[27-28]。雌激素的抗抑郁作用機制包括調節單胺類神經遞質、誘導及協同腦源性神經生長因子、調節下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸等[29-30]。雌激素的抗抑郁作用在臨床和基礎研究方面均得到一定的驗證；雌激素的應用可以改善圍絕經期抑郁癥患者的情緒也已經得到證實，同時雌激素的聯合應用可以降低圍絕經期的骨質疏松、心腦血管疾病以及糖尿病的發生率[31]。英國倫敦London PMS and Menopause中心的Studd等[32]認為應該將雌激素作為治療圍絕經期女性抑郁癥的一線藥物。然而，雌激素長期應用會增加患乳腺癌和子宮內膜癌的風險[33]，且缺乏大型的隨機對照試驗來證實這雌激素的臨床療效，因此臨床應用應謹慎考慮雌激素的配伍劑量及使用時間。本研究也存在一定的局限性，原因如下：(1)納入的各研究僅針對我國圍絕經期伴有抑郁癥的女性患者，具有一定區域限制性；(2)納入文獻及病例數量較少，導致異質性較高，可能存在一定的發表偏倚。

綜上所述，本研究系統性回顧了雌激素聯合抗抑郁藥物治療我國圍絕經期婦女抑郁癥狀的臨床療效，證實了雌激素替代治療聯合抗抑郁藥物對臨床圍絕經期癥狀及抑郁癥狀的治療及緩解效果顯著優于單獨使用雌激素替代治療，且不良反應差異無統計學意義，是一種安全有效的治療手段，對臨床圍絕經期抑郁癥的治療有一定的指導意義，未來仍需大型的臨床試驗進一步驗證雌激素的安全性及療效。

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Meta-analysis on effect evaluation of estrogen combined with antidepressants in treating perimenopause-related depression in our country

LiuDaiyue,ZhongMingjie,RenMinqing,LiangXianfeng,ZhongGuhua

(SecondDepartmentofPsychiatry,JiangmenMunicipalThirdPeople′sHospital,Jiangmen,Guangdong529000,China)

Objective To systematically assess the clinical efficacy of estrogen combined with antidepressants in the treatment of perimenopause-related depression in our country by meta analysis.Methods The electronic databases of CBMdisc,CNKI,VIP,Wanfang,PubMed,Cochrane Library and Google Scholar were retrieved by computer.The subject terms were set for retrieving the literatures on the effect evaluation of estrogen combined with antidepressants in treating perimenopause-related depression in our country published at home and abroad from January 1980 to February 2016.The study data and results of included literatures were performed the meta analysis by using the RevMan 5.1 software.Results Fifteen articles conforming to the inclusion standard were included.The data merged results showed that compared with single estrogen use group,in the aspects of the effective rate(RR=1.46,95%CI=1.29-1.66，P<0.004),HAMD score(WMD=-4.61，95%CI=-5.63--3.59，P<0.01)and KMI score(WMD=-5.83，95%CI=-11.12--0.53，P<0.01),the estrogen combined with antidepressants group had statistically significant difference.Conclusion The treatment and alleviating effect of estrogen substitution therapy combined with antidepressants for treating perimenopause symptoms and depression is superior to that of single estrogen use substitution therapy.

estrogens；perimenopause;depressive disorder;combined therapy;Meta-analysis

劉岱岳(1981-)，主治醫師，碩士，主要從事精神病學及精神藥理的研究。

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.017

R749.053

A

1671-8348(2017)24-3370-05

2017-01-20

2017-03-01)