荷芪散聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床研究

劉 玲 趙恒俠 李惠林 楚淑芳 劉雪梅 劉德亮 張學文

(1 深圳市中醫院內分泌病科,深圳,518033; 2 陜西中醫藥大學,咸陽,712046)

荷芪散聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床研究

劉 玲1趙恒俠1李惠林1楚淑芳1劉雪梅1劉德亮1張學文2

(1 深圳市中醫院內分泌病科,深圳,518033; 2 陜西中醫藥大學,咸陽,712046)

目的:研究荷芪散聯合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)伴胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)的臨床療效。方法:選取2015年1月至2016年1月深圳市中醫院住院及門診治療的多囊卵巢綜合征患者共90例,隨機分為A組(中藥組)、B組(西藥組)、C組(中西藥組),每組30例。中藥組予荷芪散,西藥組予二甲雙胍,中西藥組予荷芪散加二甲雙胍。觀察治療前后臨床癥狀、糖代謝及胰島素抵抗指標、性激素水平的變化。結果:治療3個月后,中西藥組臨床癥狀改善優于中藥組及西藥組(P<0.05);西藥組、中西藥組均可顯著降低胰島素(FINS、2 hINS)水平、穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)(P<0.01),提高胰島素敏感性指數(ISI)(P<0.01),中西藥組比西藥組治療效果更顯著,差異有統計學意義(P<0.05)。中藥組與中西藥組能降低血清黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)(P<0.01)、睪酮(Testosterone,T)水平(P<0.05,P<0.01),而西藥組僅可降低T水平(P<0.01)。結論:荷芪散聯合二甲雙胍可改善多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗患者的臨床癥狀和胰島素抵抗,調節胰島素及性激素水平。

多囊卵巢綜合征;荷芪散;二甲雙胍;胰島素抵抗;性激素

多囊卵巢綜合征是青春期及育齡期婦女常見病,發病率達5%～10%[1],以雄激素增多、慢性無排卵或少排卵、胰島素抵抗為主要特征的內分泌綜合征。以高胰島素血癥為表現的胰島素抵抗及高雄激素血癥為PCOS的主要病理特征[2]。其主要臨床癥狀為月經失調、多毛、肥胖、不育及痤瘡等。大量實驗和臨床研究證明,IR是貫穿在PCOS發病過程中的關鍵機制。早在1980年,Burghen等[3]就提出了IR與PCOS的發病有關,近年來更有一些研究證明50%～70%PCOS患者存在胰島素抵抗,IR為PCOS的一大突出特征,先后大量研究表明高胰島素血癥及胰島素抵抗可能在PCOS發病中起關鍵和早期作用[2,4]。PCOS的病因與發病機制未明,其與遺傳因素和下丘腦―垂體―卵巢軸功能失常及腎上腺皮質功能紊亂、中樞神經系統及胰島病變等有關,其病變范圍廣、病因多而復雜,西醫常規藥物及手術治療療效欠滿意,且存在不良反應及并發癥。PCOS在中醫學中雖無相關病名,但根據其無排卵受孕、月經失調、卵巢多囊及肥胖等臨床癥狀,當歸屬于中醫學“不孕”“閉經”“月經后期”“癥瘕”“肥胖”等病證范疇。中藥資源豐富,中醫以其獨特的整體觀念及辨證論治理論指導該病治療,能夠起到多臟器系統調節作用,效果頗佳,故中醫藥治療PCOS有著巨大前景和優勢[5],故本課題以荷芪散聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗為題材,治療患者共90例,取得了較好效果,現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月深圳市中醫院住院及門診治療的多囊卵巢綜合征伴有胰島素抵抗的患者共90例,隨機分為A組(中藥組)、B組(西藥組)及C組(中西藥組),每組各30例。A組平均年齡(30.33±1.75)歲,平均病程(6.27±1.8)年;B組平均年齡(30.07±1.57)歲,平均病程(6.13±1.81)年;C組平均年齡(30.10±1.54)歲,平均病程(5.08±3.68)年。3組患者在年齡、病程等基礎資料上的比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。簽署知情同意書,并通過本院倫理委員會審查。

1.2 診斷標準

1.2.1 PCOS診斷標準 根據美國生殖醫學協會(ESHRE/AS-RM)和歐洲人類生殖與胚胎協會2003年5月在荷蘭鹿特丹會議上達成的專家共識[6]:1)少排卵和(或)無排卵;2)具有多毛(臍下、乳暈)、痤瘡、皮脂增多、肥胖等高雄激素的臨床表現和(或)血清睪酮升高或LH/FSH比值升高的生化指標異常;3)超聲輔助檢查示卵巢多囊(卵巢體積≥10 mL和/或卵泡直徑2～9 mm,一側或雙側卵巢中卵泡數目在12個以上)。符合以上3條共識中的2條即可診斷。

1.2.2 胰島素抵抗計算 評估胰島素抵抗用穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)[7],HOMA-IR=空腹胰島素(FINS)×空腹血糖(FPG)/22.5;HOMA-IR>3.5即為胰島素抵抗。

1.2.3 中醫辨證標準 參照2002年全國高等中醫藥院校教材《中醫婦科學》中多囊卵巢綜合征的中醫癥候診斷以及臨證經驗,屬于氣虛痰阻型。癥見:月經后期、量少,甚則閉經。帶下量多,婚久不孕。全身見形體豐滿,肥胖多毛,頭暈胸悶,喉間多痰,四肢倦怠,疲乏無力。舌體胖大或邊有齒痕,舌質淡,苔厚膩,脈沉細滑。

1.3 納入標準 符合以上PCOS及胰島素抵抗診斷標準,且辨證屬氣虛痰阻型,年齡16～40歲之間,能夠配合完成研究的患者。

1.4 排除標準 合并腎上腺腫瘤、先天性腎上腺增生癥、糖尿病、分泌雄激素腫瘤、庫欣綜合征等其他內分泌相關疾病;合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能衰竭或其他臟器嚴重疾病的患者;3個月之內接受過激素類藥物治療者。

1.5 治療方法 A組:給予趙恒俠教授臨床經驗方荷芪散。處方:黃芪30 g、荷葉30 g、制首烏15 g、決明子30 g、冬瓜皮30 g、石菖蒲10 g、蒼術10 g、山藥15 g、澤蘭15 g、甘草5 g。該藥由深圳市中醫院中藥房提供,并由深圳市中醫院制劑室協助煎煮,上方以水650 mL,煎取250 mL,復煎兌汁,1劑/d,早晚分服,經期不停藥。B組:口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司,生產批號:H20040416)0.5 g/次,2次/d,餐中或餐后服用。C組:給予上述荷芪散+鹽酸二甲雙胍片,用量、服法均同上。用藥期間快走3次/周,40 min/次;低脂飲食。3組的療程均為3個月。

1.6 觀察指標 治療3個月,療程結束后再隨訪3個月,記錄各患者月經周期,超聲測排卵及查看有無受孕。3組患者均于治療前及治療后月經周期第3天(無月經來潮者以黃體酮撤退后)8時空腹抽取黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)及空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)并計算HOMA-IR、ISI;然后5 min內服完75 g無水葡萄糖粉兌溫開水至300 mL液體,2 h后再次抽檢餐后2 h血糖(2 hPG)、餐后2 h胰島素(2 hINS)。

1.7 療效判定標準 參照1993年、2002年中華人民共和國衛生部擬定的《中藥新藥臨床研究指導原則》中治療不孕癥、閉經和月經不調的相關指導原則。痊愈:治療期間或停藥后持續3個月月經周期、經期、經量正常,或有妊娠,或超聲檢查提示排卵;其他癥狀消失,積分減少≥95%。有效:月經有來潮,但月經周期、經期、經量未恢復正常,其他癥狀有所改善,積分減少≥30%。無效:月經仍未來潮,其他癥狀無明顯改善,積分減少<30%。

2 結果

2.1 3組患者臨床表現變化情況 治療3個月后,C組臨床表現改善優于A組及B組(P<0.05),A組與B組臨床表現改善情況比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組治療前后療效比較

注:與B組比較，*P>0.05(P=0.13);與A組、B組比較，△P<0.05(P=0.045)

2.2 對糖代謝指標的影響 各組治療前后FPG(P=0.49)、2 hPG(P=0.77)無明顯變化(P>0.05);B組、C組FINS、2 hINS、HOMA-IR均較治療前顯著降低(P<0.01),ISI均較治療前顯著提高(P<0.01),C組比B組治療效果更好,差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 性激素水平的變化 各組治療后E2(P=0.81)、FSH(P=0.71)比治療前均變化不明顯(P>0.05)。A組、C組治療后LH比治療前顯著降低(P<0.01),A組、C組治療后T水平比治療前亦降低明顯(P<0.05,P<0.01),2組治療后LH、T比較,差異均有統計學意義(P<0.05);B組僅T比治療前顯著降低(P<0.01)。見表3。

3 討論

PCOS的發病機制非常復雜,迄今為止國內外尚無統一認識,目前認為PCOS是多種基因遺傳、環境因素共同作用的結果,雖然其發病機制尚未闡明,但公認的是,PCOS與遺傳因素和下丘腦-垂體-卵巢軸/腎上腺軸分泌調控異常等相關,普遍存在高LH伴正常或低水平FSH、高雄激素血癥、胰島素抵抗(高胰島素血癥)和卵巢存在多個囊性卵泡等重要特征。因其病變范圍廣,涉及多個內分泌腺及激素,不同患者的臨床表現存在一定差異,但PCOS患者普遍存在胰島素抵抗[8],增多的胰島素可促進LH釋放,并可通過直接增強17α-羥化酶作用,增加雄激素合成;胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細胞,可協同LH刺激卵巢卵泡膜細胞雄激素合成,同時還抑制肝臟合成SHBG,使游離睪酮升高;繼而抑制卵泡發育,導致稀發排卵或無排卵、月經稀少、閉經及不孕[9]。二甲雙胍可顯著增加胰島素受體的數量和親和力,降低胰島素水平,改善肌肉和脂肪的組織酪氨酸激酶的活性,有促進外周組織尤其是骨骼肌利用葡萄糖、抑制脂肪分解等作用,改善這些組織的胰島素敏感性及胰島素抵抗[10]。故二甲雙胍是目前有效治療PCOS伴胰島素抵抗的常用藥物[11]。

現代中醫認為,PCOS患者由于腎虛而不能化氣行水反聚為濕,阻遏沖任、胞宮而發病;同時腎陽虛不能溫運脾陽,脾虛失健,致痰濕內生,濕濁留注沖任,濕壅胞宮、胞脈亦發病;濕痰濁阻滯胞宮、沖任,故見月經稀少、閉經、不孕;痰濁壅盛,膏脂充溢,可見形體肥胖。如金元·朱丹溪在《丹溪心法·子嗣》中所言:“若是肥盛婦人,稟受甚厚,恣于酒食之人,經水不調,不能成胎,謂之軀脂滿溢,閉塞子宮,宜行濕燥痰”。荷芪散為我科院內協定處方,以荷葉、黃芪為君,荷葉利濕化瘀、祛痰利水、升發清陽,黃芪健脾益氣、利水化濕;決明子利水通便、化痰祛濕,何首烏具有補肝益腎、潤腸通便的功效,可調節血脂,共為臣;四藥合用,為痰濕互結,兼有虛證(脾氣虛、腎虛)之首選,共奏健脾祛濕、行氣化痰之功。山藥性味平和,不寒不燥,可充五臟,為治虛證要藥;冬瓜皮、石菖蒲、蒼術、澤蘭化痰瘀、利水濕,甘草調和諸藥,共為佐藥。荷芪散治療PCOS氣虛痰阻型方藥對證,該方驗之于臨床,對于PCOS伴IR患者療效明顯,能改善IR等代謝異常和內分泌紊亂。課題組前期研究發現,荷芪散能減輕代謝綜合征及糖尿病患者胰島素抵抗、提高胰島素敏感性等[12-14]。

表2 3組治療前后糖代謝指標比較

注:與本組治療前比較,*P<0.01(P均=0.00);與西藥組比較，△P<0.01(P=0.00)

表3 各組治療前后性激素水平比較

注:與本組治療前比較,*P<0.01(P均=0.00);與本組治療前比較,△P<0.05(P=0.04);與A組比較,▲P<0.05(LH比較P=0.01,T比較P=0.03)

常規西藥或手術治療PCOS存在不良反應及并發癥,且療效欠佳。近年來一些臨床研究表明中醫藥治療PCOS療效確切,長期及孕期服藥較安全可靠,對PCOS患者起到整體調節作用,改善內分泌及代謝紊亂狀態,并能輔助治療高血糖、肥胖、心腦血管疾病等[15-16]。本課題組研究表明,荷芪散聯合二甲雙胍,能明顯改善PCOS患者的臨床癥狀,明顯降低空腹及餐后胰島素水平及HOMA-IR,提高ISI,同時顯著降低LH、T水平,表明中西藥聯用能改善PCOS氣虛痰阻征候群及胰島素抵抗(高胰島素血癥),調節下丘腦-垂體-卵巢軸/腎上腺軸,起到調經、促排卵、助受孕的作用,為臨床治療PCOS提供了新的思路與方法。

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(2017-01-22收稿 責任編輯：王明)

Clinical Study on Heqi Powder Combined with Metformin in Treating Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resisitance

Liu Ling1, Zhao Hengxia1, Li Huilin1, Chu Shufang1, Liu Xuemei1, Liu Deliang1，Zhang Xuewen2

(1EndocrineDepartment,ShenzhenHospitalofTraditionalMedicine,Shenzhen518033,China; 2ShaanxiUniversityoftraditionalChinesemedicine,Xianyang712046,China)

Objective:To observe the clinical curative effect of Heqi Powder combined with Metformin in treating PCOS with insulin resistance.Methods:Ninety patients who met the criteria were included and randomly divided into group A (Chinese medicine group), group B (western medicine group) and group C (Chinese-western medicine group), with 30 cases in each group. Chinese medicine group took Heqi Powder, western medicine group took metformin, while the Chinese-western medicine group took Heqi Powder plus metformin. Clinical syndromes, glucose metabolic and insulin resistant parameters and sex hormone levels of the two groups before and after the treatment were compared.Results:After 3-month treatment, improvement in clinical syndromes of the Chinese-western medicine group was better than Chinese group and western medicine group (P<0.05). Insulin level and HOMA-IR in the western group and Chinese-western medicine group decreased effectively (P<0.01), ISI increased (P<0.01). The Chinese-western medicine group

better results, showing that the difference between the two groups was significant (P<0.05). LH (P<0.01) and T level (P<0.05,P<0.01) in the Chinese group and the Chinese-western medicine group decreased, but T level only decreased in the western medicine group (P<0.01).Conclusion:Heqi Powder combined with Metformin may improve patients′ clinical syndromes and insulin resistance and regulate insulin and sex hormone levels for patients with PCOS with insulin resistance.

PCOS; Heqi Powder; Metformin; Insulin resistance; Sex hormone

深圳市知識創新計劃——基礎研究項目(JCYC20150401163841053) 作者簡介:劉玲(1984.02—),女,碩士研究生,主治醫師,研究方向:中西醫結合治療內分泌及代謝性疾病的診治,E-mail:249127869@qq.com

李惠林(1963.02—),男,博士研究生,主任醫師,副院長,研究方向:中醫藥防治內分泌及代謝性疾病的診治與研究,E-mail:sztcmlhl@163.com

R271.19

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.027