GMP生物制藥項目調試與確認

文/賀振宇

特別策劃

GMP生物制藥項目調試與確認

文/賀振宇

本文針對GMP生物藥廠調試與驗證的具體流程進行討論——該方法為ASTM2500與傳統的驗證方法的結合形式。本文針對新項目的C&Q進行討論，系統運行確認(OQ)階段完成系統放行移交至工廠用戶。C&Q的成果將用于支持性能確認、方法驗證、培養基灌裝、工藝驗證、清潔驗證、滅菌驗證、運輸驗證等，但不在本文討論范圍。

隨著國家食品藥品監督管理總局成為國際人用藥品注冊技術協調會成員，CFDA正式加入ICH也意味著中國制藥產業進一步參與全球競爭，生產環節的技術要求與歐美制藥巨頭接軌，當然也包括制藥新項目的調試驗證環節。目前全球制藥50強中還沒有本土藥企的身影，研發及生產的差距還是客觀存在的，調試與驗證的差距也比較明顯。近幾年來國內生物制藥項目的增長對C&Q的要求也在進一步提高，畢竟驗證是質量體系的重要組成部分，總之C&Q的完整和嚴謹的執行也是將來能成功連續商業化生產的基本保障。

本文針對GMP生物藥廠調試與驗證的具體流程進行討論。該方法為ASTM2500與傳統的驗證方法的結合形式。本文針對新項目的C&Q進行討論，系統運行確認(OQ)階段完成系統放行移交至工廠用戶。C&Q的成果將用于支持性能確認、方法驗證、培養基灌裝、工藝驗證、清潔驗證、滅菌驗證、運輸驗證等，但不在本文討論范圍。

C&Q活動的準備工作及管理文件

C&Q文件及記錄準備是保障C&Q活動的重要要素，必須在具體C&Q活動開始前批準以保障C&Q活動的正常運行。主要SOP文件，記錄及管理文件如下：

調試，確認，驗證主計劃

CQV主計劃定義了項目調試，確認，驗證的方法，闡述了如何達到公司的調試，確認，驗證的標準及規程。通常項目上使用的驗證主計劃（VMP）都談到FAT SAT 活動，因此CQV主計劃是更明確了包含調試活動，SAT的測試結果也會被引用到確認活動中。

文件管理規程

文件的起草，復核，批準，存檔包含電子和紙質形式的。

項目變更管理規程

任何對于已批準設計的變更必須受控，以確保該系統的數據與文件符合設計要求及預期的目的。

良好的文件記錄規程(GDP)

C&Q文件的編制及結果記錄都需要符合GDP的要求，這也是數據完整性方面QA的審核要點。

項目偏差管理規程

任何與預期結果的不符合必須被記錄及調查。調查必須陳述偏差的原因，對系統的影響及對策。

系統調試確認驗證規程

對于以下具體的C&Q活動必須有相應的規程來體現如何執行，并對具體文件的格式進行約束以達到統一的要求。具體對以下活動準備相應的SOP.

C&Q 工作計劃

該工作計劃定義系統的調試與驗證的要求和其它系統對本系統的影響，以及具體的調試驗證活動及交付的報告，同時也定義了各方的職責及驗收要求。還對每一項用戶需求定義了測試策略，即在調試或驗證的那個階段執行甚至具體哪個測試項。在所有C&Q活動完成批準后，對本C&Q 工作計劃做個總結報告，該報告標志著該系統C&Q活動的完成。

簽名登記表

將參與C&Q活動的人員的簽名登記下來，可以用中文名也可以用英文名，有時用到縮寫也必須登記。

培訓規程及培訓記錄

直接參與C&Q活動的人員必須是經過培訓的有資質的人員，并有相應的培訓記錄。培訓的形式可以是在線的也可以是課堂的但都必須有記錄表面通過了培訓。

需求追溯矩陣

需求追溯矩陣用于追溯URS每一條款在具體那份文件中體現及其落實情況，是C&Q活動的有效管理手段。

C&Q 進度跟蹤表

這張表列出了所有C&Q的相關活動計劃的日期及各系統文件的完成和批準的狀態，整體監控進度和管理。

設計階段活動

用戶需求規范(URS)

用戶需求規范是一份系統的最基礎文件，一切C&Q活動的源頭。除了C&Q活動用到以外，URS本身在實際項目中的功能也可以是給設計公司進行設計的基礎要求，有時也是在采購過程中給設備供應商提出的需要滿足的要求。形成一份生效的URS過程中必須有用戶、SME及QA的參與。

根據不同公司質量體系的要求URS的寫法也可以不同。可以按功能要求、設備要求、操作及自控要求文件與測試要求來寫， 也可以按GMP符合性要求、產品質量要求、非GMP符合性要求、約束條件。當然如果已有明確的公用系統要求、安裝環境要求、維護要求及HSE方面的要求也可以寫入URS中。

URS的每一條的描述需要一個獨立的識別號方便追溯，每條URS條款可以明確下在C&Q活動中是屬于調試還是確認，或者明確下是否對產品質量有潛在影響，對產品質量有潛在影響的條款屬于確認的范圍。

系統邊界的劃分

直接影響系統的邊界劃分可以定義該系統的調試與確認范圍，應該在系統的P&ID或 AF&ID圖上標示。例如一個純化水系統RO膜之前是預處理(Pretreatment)部分只要做調試，從RO膜之后為后處(posttreatment)部分需要做確認。

系統及部件分類

基于對產品質量的風險評估系統被分為直接影響系統，間接影響系統和無影響系統。僅對直接影響系統進行部件風險評估進行分類。對于系統的C&Q程度是基于對該系統的分類。

設計審核及設計確認

設計審核(DR)是針對間接影響系統的設計審核。無影響系統不需要正式的設計審核或設計確認。設計確認(DQ)是針對直接影響系統的設計確認，必須由QA批準。DQ為一次性活動，在供應商提交的深化設計圖紙及設計規范文件到正式批準的那個時間點開始執行。當然應在設備或系統制造及現場安裝前完成，這樣才能降低制造或工程上的風險，這也是DQ的價值所在。DQ完成后，如設備或系統的變更將由項目變更管理的系統來控制，也將會評估對GMP的影響及后續所有產生的相關活動。但與DQ已經無關了。DQ也不會再為此變更重新執行了。DR或DQ中產生的偏差必須被記錄，糾正措施是更改設計或者升版URS，但最終必須滿足預期的用途及法規要求。

施工活動與C&Q的界面

通常一個關鍵的項目里程碑是機械竣工MC (Mechanical Completion), 供應商的TOP (Turnover Packages)也已交付，同時系統的控制權移交至C&Q的團隊，正式開展系統啟動（startup）功能測試，安裝查證IV，功能測試及IOQ活動。

調試活動

工廠接收測試

FAT 是確保設備的制造符合已批準的設計要求的活動，并在采購合同中有明確要求，適用于交貨期長的復雜設備，如果FAT執行期間有任何不符合預期的偏差，在制造商工廠是最適合整改的。FAT正式開始前必須確保設備已制造完成以及相關制造文件已完成，FAT方案已批準及FAT執行的人力，測試活動的資源（測試儀器儀表，物料，工具，公用工程等）都具備。FAT中發生的所有偏差一般應在發運至現場前被關閉，除非此偏差在以后的其它調試活動可解決。

接收查證

接收查證(RV)是確保設備和關鍵部件以及相關文件是符合采購規范要求的。需核實產品品牌、型號、位號、部件無損壞、供應商文件齊全及其它關鍵方面如材質、量程、精度等要求。RV是針對關鍵部件（產品接觸及需要維護的部件）的如高效過濾器，自動閥門、關鍵儀表等，手動風閥就不需要在RV中檢查記錄了，只要通過施工管理過程中的來料檢查就可以了。RV必須在安裝前完成。

安裝查證

安裝查證(IV)的范圍不僅僅針對直接影響系統，也包括經風險評估后認為有必要做IV的間接接影響系統。C&Q團隊將決定要做IV的系統及其程度和范圍。IV是確保設施、設備及部件符合設計圖紙（P&ID、AF&ID 布局圖等）和設計規范的活動。

IV主要查證的安裝信息是系統安裝與P&ID、AF&ID 布局圖等一致，標識、管道、風管及系統部件的安裝與規范的一致性（清洗與鈍化、焊接、管道支架、保溫、坡度、材質、壓力測試、材質、、最低點排放、死角符合性及房間裝飾、自控系統的軟硬件等）。其檢查范圍和內容較IQ廣包含了GEP和GMP的要求。其中GMP的檢查內容在沒有變更的情況下通常被引用到IQ文件以避免重復工作。

系統啟動

系統啟動是證明該系統可安全啟動、控制和操作的活動。根據系統的復雜性來決定是否需要系統啟動這個調試活動，也可以跟現場接受測試 (SAT) 或功能測試 (FT) 結合在一起完成。啟動系統前必須確保所有的啟動條件已具備（如系統機械完工檢查完成、公用工程具備、安全環境條件評估符合、掛牌上鎖準備、啟動方案批準及具備相應的已培訓合格人員。

現場接受測試

現場接受測試與FAT的差別主要是SAT是在項目現場完成系統的測試，系統已與現場的公用工程連接，一般由供應商完成。SAT的前提是FAT的偏差已關閉。

功能測試

功能測試是通過測試來證明系統的滿足運行的用戶需求和規范。該測試是包括了系統本身設計的運行范圍，可能超出了系統在OQ中實際需要運行的范圍。FT主要對系統的設計運行范圍、報警、互鎖、運行次序及標準運行程序等進行測試。

FT可以與系統啟動、SAT、CSV結合做，無功能性的系統無需FT，簡單系統的FT可以直接在OQ完成。FT的策略需要建立在C&Q團隊風險評估的基礎上。

調試總結報告(CSR)

以上系統調試活動完成需要寫一份調試總結報告(CSR)。由于間接影響系統及無影響系統沒有確認的要求，因此調試階段結束即可將系統移交至系統所有人。

確認活動

安裝確認

安裝確認是對該系統URS中對產品有質量風險的IQ條款進行測試確認，如該條款已在IV中充分確認并有QA批準該測試項，則IQ僅需要引用IV的結果即可，原則上無需重新確認。如果IV至IQ階段中間有變更產生，則受影響的IV測試需重做，IQ則引用重做的IV測試內容。

運行確認

運行確認是對該系統URS中對產品有質量風險的OQ條款進行測試確認，如該條款已在調試（主要為FT）中充分確認并有QA批準該測試項，則OQ僅需要引用FT的結果即可，原則上無需重新確認。在調試總結報告中也明確了哪些URS條款的調試測試將被引用至OQ。通常一些關鍵項如溫度、流速、壓力、PH、房間潔凈度恢復、壓差等將在OQ中確認或再次確認。

確認總結報告

以上系統確認活動完成需要寫一份確認總結報告(QSR)。該直接影響系統項目C&Q階段結束,可移交至系統所有人。

結束語

國際制藥巨頭們C&Q體系一般比較完整也相對復雜，實際項目C&Q周期也因此較長，投入的成本也相應較高，有時甚至出現過度驗證的情況。但他們嚴謹的C&Q態度也是值得學習的，所以如何從成熟且復雜C&Q體系中借鑒或提取對項目帶來實際價值的部分，又能高效地完成C&Q的任務是制藥項目追求的目標。讓C&Q真正成為高質量藥品的基石。

本文作者系上海科克雷蒙建筑工程有限公司調試驗證專員。