兩藥聯合吡非尼酮治療急性間質性肺炎1例

石軍剛 羅黎 陳敏 魏彩虹 程曉明

兩藥聯合吡非尼酮治療急性間質性肺炎1例

石軍剛1羅黎2陳敏3魏彩虹1程曉明3

急性間質性肺炎 (acute interstitial pneumonitis,AIP)是一種以肺部彌漫性浸潤并迅速發展為呼吸衰竭為特征的肺部疾病，是特發性間質性肺炎(IIP)的一個亞型[1]。目前無特異性的臨床診斷指標及治療手段。現將第三軍醫大學新橋醫院呼吸科收治1例AIP患者，給予糖皮質激素，環磷酰胺聯合吡非尼酮治療經過及轉歸進行回顧性總結。

臨床資料

患者男性，57歲，既往體健，吸煙30年，吸煙指數1200支年。無有毒、有害物質接觸史。因“咳嗽，氣短，乏力20天”入院。患者于入院前20天無明顯誘因出現咳嗽，干咳為主，少許白色粘痰，伴有胸悶，氣短，乏力，活動后明顯。就診于某社區醫院，行胸片示：兩下肺片狀陰影，給予頭孢類抗生素治療1周無效。就診另家醫院，行肺CT示：雙下肺及近胸膜下為主的毛玻璃，斑片狀高密度滲出影，縱隔淋巴結可見；查血常規、降鈣素原、心衰標志物正常，自身抗體譜正常；診斷：間質性肺炎。給予甲潑尼龍 160-240mg/d，聯合硫唑嘌呤100mg/d，治療7天，患者呼吸困難進行性加重；復查肺CT示病灶明顯增加。于2015年12月16日急診入院，入院查體：T 36.5℃，P 76次/分，R 28次/分，BP 169/79mmHg。口唇發紺，雙肺呼吸運動一致，呼吸動度兩側對稱，叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及高調細濕啰音，心率76次/分，律齊，無雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，四肢未見關節畸形，雙下肢無水腫。血氣分析：PH 7.28，PaCO247.6 mmHg，PaO276.10mmHg，BE -3.5mmol/L，HCO3-22.4mmol/L，SaO291.7%(吸氧5L/min)。氧和指數(PaO2/FiO2)：186mmHg。血常規：WBC 11.82×109/L。肝功能ALT 136u/mL，AST 65u/mL。lgE 914mg/mL。血清自身抗體中抗心磷脂抗體IgG (ACA-IgG)及抗心磷脂抗體IgM(ACA-IgM)陽性。血沉 22 mm/h，其余均陰性。入院診斷：急性間質性肺炎。入院后給予甲潑尼龍針 500mg 1/d靜滴7天，后緩慢減量，至第27天予口服強的松片 60mg 1/d；環磷酰胺針 600mg 1/d靜滴2天，4周后開始口服環磷酰胺片 100mg 1/d；從第7天開始口服吡非尼酮片，并逐漸加量至600mg 口服 3/d。患者經治療后第2天血氣分析PH 7.43，PaCO228.5mmHg，PaO290.3mmHg，BE -5.2 mmol/L，HCO3 -19.2mmol/L(吸氧2L/min)。PaO2/FiO2：311.4mmHg。1周后患者可床上活動，PaO2/FiO2：350mmHg。2周后在吸氧下可平地適當活動。4周后可脫氧平地活動10余分鐘， lgE正常， ACA-IgG及ACA-IgM轉陰；肺功能：FVC占預計值46%，FEV1占預計值56%，TLC占預計值43%，RV占預計值50%，DLCO占預計值34%，FEV1/FVC 95.87%。動態HRCT示：雙下肺斑片狀高密度滲出灶逐漸演變為柵欄網格樣變，伴牽拉性支氣管擴張(圖1)。患者住院治療4周，于2016年1月16日出院。院外繼續吸氧，口服強的松片 60mg 1/d，環磷酰胺片 100mg 1/d，吡非尼酮片 600mg 3/d。患者于2月3日因長途旅行后病情反復，于當地醫院救治， 1周后死亡，具體原因不清。

討 論

AlP罕見，其病因及發病機制目前不清，發病亦無性別差異；發病年齡范圍在7-83歲之間，平均49歲；患者絕大部分既往體健，突然起病[2]。AIP的臨床表現與ARDS酷似，但AIP發病時常無明顯病因，并且快速進展為呼吸衰竭，其病理表現以彌漫性肺泡損傷為特征，在顯微鏡下可見肺泡間隔增厚水腫、炎癥細胞浸潤、成纖維細胞增殖、肺泡Ⅱ 型細胞增生及透明膜形成[3]。研究認為AIP的發生與一系列的炎癥介質有關，如細胞因子、趨化因子、氧自由基及補體等。臨床、影像、病理特征特異性差，診斷和治療相對困難，預后差，絕大多數患者短時間內死于呼吸衰竭。AIP的平均死亡率為78%(60%-100%)，平均存活天數為33天[2]。早期確診仍然比較困難，近年來盡管國內臨床研究及文獻報道較前有所增多，但大部分都是臨床診斷，能夠進行肺組織活檢取得病理結果者極少[4]，絕大多數患者在病理檢查確診后短期內死亡。AIP目前尚無統一診斷標準及臨床特異性診斷指標，以下幾點有助診斷[5-6]：① 既往無慢性肺部疾病史的患者出現急性間質性肺炎；② 迅速進展為呼吸衰竭；③ 原因不明也無明顯誘發因素；④ 早期兩下肺可聞及濕啰音，中晚期可聞及 Velcro啰音；⑤ 胸片發現雙肺中下野對稱性磨玻璃影，肋膈角常不累及；HRCT在急性期表現為肺部磨砂狀陰影，肺懸垂部分出現支氣管擴張和肺實變，機化期(慢性期)主要為肺纖維化改變。若具備上述5點并結合實驗室、影像學檢查， 并排除ARDS和其它肺間質性肺疾病；以及與心衰、肺梗塞等疾病相鑒別。臨床可以考慮AIP診斷，但明確診斷仍需肺組織活檢。

2015年12月21日2015年12月27日 2016年1月4日 2016年1月11日治療第6天治療第12天 治療第19天 治療第26天

圖1 隨著以激素+免疫抑制劑為主的治療進行，動態觀察HRCT，早期顯示沿雙肺外周及雙下肺分布的致密滲出性病灶，伴右下肺部分肺不張，支氣管管壁增厚，管腔擴張；逐漸演變為柵欄網格樣變，牽拉性支氣管擴張，右下肺容積明顯縮小，同時出現雙下胸膜增厚。

本例患者平素體健，雖有長期吸煙史，但無急、慢性呼吸系統疾病史，無有毒、有害物質接觸史及吸入史，無結締組織相關病史及癥狀；發病原因不清楚，起病表現為咳嗽和呼吸困難，迅速進展為呼吸衰竭，PaO2/FiO2186mmHg，臨床表現與急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相似。胸部影像學表現為迅速出現以雙下肺及近胸膜下為主的毛玻璃，斑片狀高密度滲出影，經治療后逐漸演變為柵欄網格樣變，伴牽拉性支氣管擴張。早期對中等劑量糖皮質激素及免疫抑制劑反應不佳；患者入院時一般情況差，無法行肺組織活檢病理檢查，臨床診斷AIP成立。

AIP在治療上無特異性方法，目前尚無標準方案。糖皮質激素常為首選用藥，但療效并不確切。環磷酰胺應用于治療AIP由來已久[7]，一般不單獨使用，臨床上主要與糖皮質激素聯合應用。吡非尼酮(PFD)，是一種口服生物可利用的合成吡啶酮化合物，具有抗纖維化、抗炎癥反應和抗氧化反應的多種效應的分子藥物[8-9]。PFD作用機制尚不明確，現有研究認為：主要通過減少腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生成，抑制轉化生長因子-β1(TGF-β1)、血小板源生長因子 (PDGF)等的表達，減少纖維化相關蛋白和細胞因子產生以及細胞外基質的合成和積聚，刺激肺成纖維細胞的有絲分裂[10]，阻止成纖維細胞增殖， 使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達下降， 抑制膠原合成并且促進膠原降解。并且能夠直接減少脂質過氧化所產生的自由基， 降低脂多糖等所致TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 及IL-12 等前炎因子的表達以降低血管通透性，增加抗炎癥因子IL-10表達，衰減趨化細胞因子的釋放，抑制淋巴細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞等多種炎癥細胞的聚集等，從而發揮抗纖維化作用[8,10]。其口服吸收迅速，生物利用度高，在肝、腎、肺等血流豐富的部位濃度較高，不良反應小[11-12]。目前臨床上主要用于輕到中度特發性肺纖維化的治療。李慧萍等用于治療特發性肺纖維化的Ⅱ期臨床研究[13]認為吡非尼酮能夠抑制肺纖維化患者肺功能的下降，改善患者生活質量、日常行走能力，呼吸狀況等，不良反應可控，是一種安全有效的藥物，這與近年來《新英格蘭醫學雜志》 發布的國際多中心研究結果基本一致。

本例患者早期中等劑量糖皮質激素及免疫抑制劑治療效果欠佳，后予大劑量糖皮質激素及免疫抑制劑沖擊治療，同時聯合吡非尼酮治療2月余，病情得到一定程度控制，但總的治療時間相對較短，無法觀察到三藥治療的更長療效。目前國內尚無三藥聯合治療AIP的報道，其具體療效及可能出現的副作用仍需更多臨床積累。

[1] 易樣華,劉鴻瑞.特發性間質性肺炎的分類及病理診斷[J].中華病理學雜志，2004,33(2):171-175．

[2] 蔡柏薔,李龍蕓.協和呼吸病學[M].第2版.北京:中國協和醫科大學出版社，2011:1469-1475.

[3] 徐欽星,王利民，任振義.急性間質性肺炎的治療進展[J].中國呼吸與危重監護雜志,2010,9(5):552-554.

[4] 程曉明,秦維,易祥華,等.急性間質性肺炎一例[J].中華全科醫師雜志,2005,4(12):757.

[5] 王云華.現代呼吸系統疾病影像診斷與介入放射學[M].北京:人民軍醫出社,2004:231-171.

[6] 王京嵐,陳毅德,孫慶華,等.急性間質性肺炎——附一例報告[J].中華內科雜志,1997,36(11):744-747.

[7] Thompson BT.Glucocrticoids and acute lung injury[J].Crit Care Med,2003,31(4):S253-S257.

[8] 馮志紅,魏兵,滕國杰,等.吡非尼酮治療特發性肺間質纖維化療效Meta 分析[J].中國病案,2015,16(5)：83-87.

[9] Shi Q，Liu X，Bai Y，et al.In vitro effects of pirfenidone on cardiac fibroblasts：Proliferation，myfibroblast differentiation，migration andcytokine secretion[J].PLoS One，2011,6(11):e28134.

[10] 李鵬旺,龐紀平,劉俊芳.吡非尼酮的藥理學及疾病治療學研究進展[J].天津藥學,2012,24(1):73-76.

[11] 熊麗,胡良安.吡非尼酮治療特發性肺纖維化的研究進展[J].延邊醫學,2015,10(158):260-262.

[12] 馮志紅,魏兵,滕國杰,等.吡非尼酮治療特發性肺間質纖維化安全性Meta分析[J].藥物不良反應雜志,2015,17(3):196-203.

[13] 李惠萍,王思勤,周建英,等.國產吡非尼酮治療特發性肺纖維化Ⅱ期臨床研究[J].中國呼吸與危重監護雜志,2015,14(3):229-235.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.057

1. 730060 甘肅 蘭州，蘭州石化總醫院呼吸科 2. 408200 重慶，重慶市豐都縣人民醫院內5科 3. 400000 重慶，第三軍醫大學新橋醫院呼吸科

程曉明，E-mail:cxm65420021@ 126.com

2017-01-16]