左旋氧氟沙星與吡嗪酰胺治療肺結(jié)核合并2型糖尿病近期療效及安全性分析

葉璐 甘能金

左旋氧氟沙星與吡嗪酰胺治療肺結(jié)核合并2型糖尿病近期療效及安全性分析

葉璐 甘能金

目的 探討左旋氧氟沙星與吡嗪酰胺治療初治肺結(jié)核合并2型糖尿病的近期療效及安全性。方法 將120例初治肺結(jié)核合并2型糖尿病患者隨機(jī)均分為A、B、C三組，A組選用左旋氧氟沙星(Lfx)，B組選用吡嗪酰胺(Z)，C組二者皆選，分別給予3HRELfx/9HR、3HREZ/9HR、3HREZLfx/9HR的抗結(jié)核方案治療，觀察三組抗結(jié)核療效與藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 抗結(jié)核治療效果：A、B兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C組痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶總吸收率在治療開(kāi)始后的前1-3個(gè)月明顯優(yōu)于A、B組(P<0.05)，后無(wú)明顯差異(P>0.05)；藥物不良反應(yīng)發(fā)生率：B、C組明顯高于A組(P<0.01)，B、C組組間差異不明顯(P>0.05)。結(jié)論 采用左旋氧氟沙星聯(lián)合吡嗪酰胺治療，可加速痰菌轉(zhuǎn)陰和病灶吸收，但單用左旋氧氟沙星時(shí)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最低，臨床上可根據(jù)具體情況選擇合適的個(gè)體化治療方案。

肺結(jié)核；糖尿病；抗結(jié)核藥；左旋氧氟沙星；吡嗪酰胺

結(jié)核病與糖尿病均是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，結(jié)核病治療普遍時(shí)間較長(zhǎng)，治療難度偏大，且多數(shù)患者病后機(jī)體免疫力不同程度下降，極易并發(fā)各種其他疾病，其中以糖尿病最為常見(jiàn)[1]。近年來(lái)，在發(fā)達(dá)國(guó)家，結(jié)核發(fā)病回潮，而發(fā)展中國(guó)家結(jié)核病控制不良，大量資料表明[2]，國(guó)內(nèi)外肺結(jié)核病與糖尿病兩病并發(fā)在臨床上有逐年遞增的趨勢(shì)，其在中國(guó)大陸的患病率是7.2%[3]，約有30%的肺結(jié)核患者合并糖尿病[4]，由于其病程長(zhǎng)、復(fù)發(fā)率高、治療難度大且二者互有不利影響，故預(yù)后較差，目前一線抗結(jié)核治療方案2HRZE/10HR(E)治療效果尚不滿意，如能進(jìn)一步改良治療方案，對(duì)消滅傳染源、提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率等具有重要意義，為探索更有效合理的抗結(jié)核治療方案，本文對(duì)120例初治肺結(jié)核合并2型糖尿病的病例進(jìn)行研究，在原抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上，加用左旋氧氟沙星，研究其和吡嗪酰胺在前3個(gè)月強(qiáng)化期內(nèi)對(duì)抗結(jié)核治療效果的影響和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、病例資料

選取馬鞍山市第四人民醫(yī)院2013年1月-2015年6月結(jié)核科收治的初治肺結(jié)核合并2型糖尿病成人患者120例。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 初治肺結(jié)核合并2型糖尿病；② 年齡18-70歲；③ 性別不限；④ HIV抗體陰性；⑤ 簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 嚴(yán)重肝腎功能損害及心功能不全；② 有明確的藥物過(guò)敏史；③ 任何類型的耐藥肺結(jié)核；④ 合并精神疾病、HIV感染及妊娠等疾病；⑤ 拒絕簽署知情同意書(shū)。其中男性91例，女性29例，中位年齡53歲(21-70歲)，按隨機(jī)數(shù)字表以1 ∶1 ∶1隨機(jī)分為A、B、C三組。本研究經(jīng)我院的倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺結(jié)核：按中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核分會(huì)制定的《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]。

糖尿病：按中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2010年發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6]。

三、 治療方法

1 肺結(jié)核：治療方案： A組方案為3HRELfx/9HR，B組方案為3HREZ/9HR，C組方案為3HREZLfx/9HR。藥物劑量：體重≤50kg，INH 0.3g，RFP 0.45g；Lfx 0.4g；體重>50kg，INH 0.4g，RFP 0.6g，Lfx 0.5g；PZA和EMB均不調(diào)整劑量。

2 糖尿病：在飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，采用口服降糖藥治療；但對(duì)新診斷的2型糖尿病HbAlc>9.0%或空腹血糖(FPG)>11.1nmol/L的患者采用強(qiáng)化胰島素治療：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素。

四、觀察項(xiàng)目

1 治療前常規(guī)檢驗(yàn)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等，治療第1個(gè)月內(nèi)每周復(fù)查1次上述各項(xiàng)指標(biāo)，后每月復(fù)查1次。

2 治療前查痰涂片找抗酸桿菌3次和痰結(jié)核菌培養(yǎng)，以后每月復(fù)查1次。

3 胸部CT與治療前和治療后每3個(gè)月復(fù)查1次

4 治療開(kāi)始時(shí)監(jiān)測(cè)7段血糖(早、中、晚餐前和餐后2h及凌晨3點(diǎn))和糖化血紅蛋白，血糖水平穩(wěn)定(空腹血糖濃度<7.0mmol/L，餐后2h血糖<9.0mmol/L)后每周復(fù)查1次，糖化血紅蛋白每3個(gè)月查1次，至療程結(jié)束，控制水平<7.0%。

5 詳細(xì)記錄給藥情況、治療過(guò)程中患者出現(xiàn)藥物毒副作用和不良反應(yīng)情況及應(yīng)對(duì)措施與結(jié)果。

五、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

1 痰菌轉(zhuǎn)陰判定標(biāo)準(zhǔn)：篩選患者痰標(biāo)本，搜尋抗酸桿菌和結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，判定連續(xù)2個(gè)月測(cè)得結(jié)果均為陰性且不再轉(zhuǎn)為陽(yáng)性者為痰菌轉(zhuǎn)陰。

2 病灶吸收情況：采用西門子16排螺旋CT行胸部CT平掃或增強(qiáng)，以肺部病變范圍為依據(jù)評(píng)判病灶吸收情況。顯著吸收：病變范圍較治療前縮小程度≥50%；吸收：病變范圍較治療前縮小程度在20%-50%間；無(wú)變化：病變范圍較治療前縮小程度≤20%；惡化：病變范圍出現(xiàn)擴(kuò)大或者播散。總吸收率=(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)。

3 空洞閉合情況：閉合：完全閉合或阻塞性閉合；縮小：縮小范圍較原空洞直徑>50%；無(wú)變化：變化范圍較原空洞直徑<50%；增大：增大范圍較原空洞直徑>50%。(有多個(gè)空洞者按空洞直徑的總和計(jì)算)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料和率的比較分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、三組病例入組情況

三組患者的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、職業(yè)和文化程度等兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。治療過(guò)程中，因藥物不良反應(yīng)更換治療方案者7例，A組2例，B組3例，C組2例，無(wú)致死致殘等嚴(yán)重不良反應(yīng)，按計(jì)劃完成1年療程者共113例，男85例，女28例。三組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)情況(見(jiàn)表1)。

表1 三組病例基本資料

二、痰菌轉(zhuǎn)陰情況

三組中痰菌陽(yáng)性患者分別有21例、24例和19例。在1-3個(gè)月時(shí)，C組痰菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于A、B組(P<0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無(wú)明顯差異，P>0.05，(見(jiàn)表2)。

表2 三組患者痰菌轉(zhuǎn)陰情況比較[%(n)]

三、病灶吸收情況

在3個(gè)月時(shí)，C組患者病灶總吸收率明顯優(yōu)于A、B兩組(P<0.05)，后無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無(wú)明顯差異，P>0.05。(見(jiàn)表3)。

表3 兩組患者病灶總吸收率比較[%(n)]

注：三組患者病灶總吸收率按完成1年療程者計(jì)算，A組38例，B組37例，C組38例。

四、空洞閉合情況

在3個(gè)月時(shí)，C組患者空洞閉合率明顯優(yōu)于A、B兩組(P<0.05)，后無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療期間，A、B兩組組間比較無(wú)明顯差異，P>0.05，(見(jiàn)表4)。

表4 三組患者空洞閉合率比較[%(n)]

五、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)

A、B、C組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為32.5%、75%、80%，A組藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯比B、C兩組低(P<0.01)，B、C兩組組間差異不明顯，P>0.05。(見(jiàn)表5)。

表5 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[%(n)]

注：因一名患者可出現(xiàn)多種不同藥物不良反應(yīng)，故總?cè)舜未笥诳側(cè)藬?shù)，不良反應(yīng)發(fā)生率按人數(shù)算。

討 論

全球每年超過(guò)140萬(wàn)人死于結(jié)核病，而結(jié)核病與糖尿病聯(lián)系密切[7]，糖尿病是結(jié)核病已知的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者結(jié)核的發(fā)病率是非糖尿病人群的3倍以上[8]。有研究表明，肺結(jié)核合并糖尿病患者男性明顯多于女性，與本實(shí)驗(yàn)相符。與單純肺結(jié)核患者相比，肺結(jié)核合并糖尿病患者糖代謝紊亂，肝腎功能損害情況更為嚴(yán)重[9]，肺部病灶更廣泛、復(fù)雜，病情進(jìn)展更快,預(yù)后更差[10],這可能是由于患者體內(nèi)甘油二、三酯的代謝產(chǎn)物促進(jìn)了結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖[11]。目前全球結(jié)核病形勢(shì)嚴(yán)峻，兩病合治迫在眉睫。在抗結(jié)核治療過(guò)程中，積極控制血糖是治療的關(guān)鍵[12]，加強(qiáng)血糖控制，能顯著改善患者臨床癥狀[13],提高治愈率。

左旋氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，能通過(guò)抑制細(xì)菌DNA的合成，達(dá)到快速殺菌的作用[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，含左旋氧氟沙星的抗結(jié)核治療方案近期治療效果與含吡嗪酰胺的治療方案相當(dāng)[15]，這與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。左旋氧氟沙星有吸收迅速、分布廣泛、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)[16]。抗結(jié)核治療周期分為強(qiáng)化期和鞏固期，而肺結(jié)核合并糖尿病時(shí)，病變范圍廣泛復(fù)雜，極易進(jìn)展惡化，因此應(yīng)用短期化療方案需謹(jǐn)慎，以1年左右為佳，否則對(duì)肺結(jié)核控制產(chǎn)生不利影響，造成耐藥或復(fù)治情況發(fā)生[17]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明，在肺結(jié)核合并糖尿病治療過(guò)程中，適當(dāng)延長(zhǎng)療程，則治愈率較高，復(fù)發(fā)率較低。我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，結(jié)核病患者數(shù)量高居世界第二位，嚴(yán)重制約著我國(guó)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，為做好結(jié)核病防治工作，首要做到消滅傳染源，本實(shí)驗(yàn)表明，三組在1年療程完成后的病灶吸收率、空洞閉合率、痰菌陰轉(zhuǎn)率差異不明顯，但采用左旋氧氟沙星聯(lián)合吡嗪酰胺治療，可加快病灶吸收速度、空洞閉合速度以及痰菌轉(zhuǎn)陰速度，因此能加速消滅傳染源(排菌者)，且為縮短抗結(jié)核療程提供了可能，說(shuō)明加用左旋氧氟沙星后排菌者可迅速減少，從根源上消滅結(jié)核病，且與單用吡嗪酰胺組相比，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯。單用吡嗪酰胺治療時(shí)，尿酸升高人次明顯較高，而單用左旋氧氟沙星治療的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率最低，容易耐受，治療效果亦較理想，但后期痰菌復(fù)陽(yáng)、結(jié)核復(fù)發(fā)以及對(duì)左旋氧氟沙星耐藥的情況有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，在肺結(jié)核合并糖尿病患者，在一線抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上，前3個(gè)月加用左旋氧氟沙星，痰菌轉(zhuǎn)陰迅速，亦加速了病灶吸收好轉(zhuǎn)，且未明顯提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，因此筆者認(rèn)為左旋氧氟沙星治療肺結(jié)核合并糖尿病安全、效果好，能加速消滅傳染源，在結(jié)核病防治工作中可起到重要作用，對(duì)公共衛(wèi)生事業(yè)具有重要意義，適合臨床應(yīng)用推廣，但在選擇抗結(jié)核治療方案時(shí)，應(yīng)具體情況具體分析，根據(jù)患者不同情況選擇，做到治療方案?jìng)€(gè)體化。因本研究樣本量較少，研究結(jié)論有一定局限性，下一步將擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Short-term efficacy and safety of levofloxacin and pyrazinamide in treatment of newly diagnosed pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus

YELu,GANNeng-jin

DepartmentofTuberculosis,Ma’anshanFourthPeople’shospital,Ma’anshan,Anhui243000,China

Objective To investigate the short-term efficacy and safety of levofloxacin and pyrazinamide in treatment of pulmonary tuberculosis complicated with type 2 diabetes mellitus. Methods 120 patients with pulmonary tuberculosis and type 2 diabetes were randomly divided into the A, B and C groups. Three groups were given different treatment options, Group A with 3HRELfx/9HR therapy, Group B with 3HREZ/9HR therapy and Group C with 3HREZLfx/9HR therapy. And observed the effect of three groups of anti-tuberculosis and drug adverse reactions. Results The results of anti-tuberculosis treatment showed that there was no significant difference between the group A and the group B (P>0.05). The rate of sputum negative conversion and total absorption of group C was significantly better than that of group A in 1 to 3 months after treatment (P<0.05). The incidence of drug adverse reactions in the groups B and C was significantly higher than that in the group A (P<0.01). The differences between the group B and the group C were not statistically significant (P>0.05). Conclusion Levofloxacin combined with pyrazinamide can accelerate the transformation of sputum negative and focal absorption, but the toxicity and side effects of levofloxacin alone are the lowest, and the incidence of drug adverse reactions is the lowest, which can be selected according to the specific situation, then an appropriate individualized treatment regimen can be chosen.

pulmonary tuberculosis; diabetes mellitus; antituberculotics; levofloxacin; pyrazinamide

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.032

243000 安徽 馬鞍山，馬鞍山第四人民醫(yī)院結(jié)核科

2017-01-04]