瑞替普酶三種不同給藥方式治療早期急性大面積肺血栓栓塞癥的療效比較

高文英 韓順利 劉曉

瑞替普酶三種不同給藥方式治療早期急性大面積肺血栓栓塞癥的療效比較

高文英 韓順利 劉曉

目的 探討瑞替普酶(r-PA)三種不同給藥方式對早期大面積急性肺血栓栓塞癥(APTE)溶栓療效的影響。方法 2013年1月-2016 年12月，選取我院符合溶栓指征的APTE患者90例，按照數字表法隨機分為3組，分別采用不同的溶栓方案：(1)A組：r-PA18 mg溶于50 mL生理鹽水靜脈泵入2 h；(2)B組：r-PA18 mg溶于10 mL的生理鹽水，單次靜脈推注>2 min；(3)C組：r-PA18 mg溶于10 mL的生理鹽水，兩次靜脈推注,每次時間>2 min，兩次間隔時間為30 min。觀察比較溶栓前及溶栓后24 h 右心室內徑、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓的變化，評價溶栓療效，觀察溶栓后3 d內出血并發癥。結果 (1)溶栓24 h后，三組患者的右心室內徑、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓均較治療前顯著改善(均P<0.01)。三組患者溶栓24 h后的多重比較：①右心室內徑：A與B比較差異無統計學意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；②肺動脈收縮壓：A與B、B與C、A與C比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；③動脈血氧分壓：A與B比較差異無統計學意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統計學意義(均P<0.05)。(2)三組患者總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義(χ2=8.750，P=0.013)，A組與B組比較，差異無統計學意義(P>0.0125)；A組與C組比較，差異有統計學意義(P<0.0125)，B組與C組比較，差異無統計學意義(P>0.0125)。(3)溶栓后3d內三組患者總出血率比較，差異無統計學意義(χ2=1.241，P=0.538)。結論 r-PA兩次靜脈推注溶栓效果最好，r-PA單次靜脈推注與r-PA單次靜脈泵入療效近似，三組的不良反應無顯著差異。r-PA兩次靜脈推注可能是一種更有效、安全的APTE溶栓治療方法。

肺血栓栓塞癥；早期；大面積；瑞替普酶；給藥方式

急性肺血栓栓塞癥(acute pulmonary thrombembolism，APTE)多為右心或靜脈系統血栓形成、脫落，隨血流移動，導致肺動脈及肺動脈分支栓塞。大面積APTE是指超過2個肺葉的栓塞，其主要特征為血流動力學不穩定，表現為低血壓和休克，病死率較高，如無溶栓禁忌證應盡早溶栓治療[1]。近年來，臨床研究已證實第三代新型溶栓劑瑞替普酶(reteplase，r-PA)治療APTE療效確切[2]，并具有纖維蛋白特異性強、溶栓作用強、溶栓速度快、半衰期長、可靜脈給藥等優點，因而臨床應用逐漸增多。但r-PA的合適溶栓劑量及給藥方式仍存在爭議[3-4]，而我國《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[1]未對r-PA給藥劑量及給藥方式做出具體指導。實際使用時，對于r-PA 18mg單次靜推>2 min，r-PA 18mg單次泵入2 h及r-PA 18mg兩次靜推>2 min三種給藥方式的選擇缺乏有效依據。為此我們將90例APTE患者分三組進行了觀察，現報告如下。

資料與方法

一、研究對象

2013年1月-2016 年12月，在焦作煤業集團中央醫院肺科病房，將經急診CT肺動脈造影(CT pulmonary angiography，CTPA)明確診斷早期大面積APTE患者90例作為研究對象，男性71 例，女性19 例，年齡45-67 歲，平均年齡(58.62±5.38)歲。診斷均符合《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》的診斷標準[1]。入選標準：①年齡18-70歲；②急性起病48 h內；③CTPA提示栓塞范圍≥7個肺段或≥2個肺葉；④不論肺動脈血栓栓塞部位及面積大小，只要血流動力學有改變，有休克或和體循環低灌注(心排血量下降、低血壓和或乳酸酸中毒)，較基礎值下降超過40 mmHg以上(1 mmHg=0.133 kPa)，或收縮壓<90 mm Hg，持續15 min以上，并排除膿毒血癥、低血容量或新發心律失常等其他原因引起的低血壓；⑤不論肺動脈血栓栓塞部位及面積大小，只要APTE后出現呼吸窘迫癥狀(包括呼吸頻率增加、竇性心動過速、動脈血氧飽和度下降)；⑥具備溶栓條件，患者及其家屬同意溶栓并簽署知情同意書。排除標準：①有溶栓或抗凝禁忌證：顱內腫瘤，動靜脈畸型或動脈瘤，活動性內出血，出血性腦卒中病史及6個月內的缺血性腦卒中，2個月內顱腦或脊柱的手術、創傷、器官活檢或不易壓迫的血管穿刺，糖尿病出血性視網膜病變，凝血機制障礙，血小板計數<100×109/L，尚未控制的嚴重高血壓(收縮壓>180 mmHg或舒張壓>110 mmHg)，感染性心內膜炎，心肺復蘇術后，妊娠、分娩后2周內；②既往有肺栓塞病史，合并慢性阻塞性肺疾病，或已明確有慢性栓塞性肺動脈高壓而無近期新發肺栓塞；③先天性心臟病，風濕性心臟病，各種心肌病，嚴重肝腎功能不全。90例APTE患者按照數字表法隨機分為A、B、C三組各30例。

二、治療方法

參照中華醫學會《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[1]，三組患者均給予絕對臥床、經鼻導管或面罩吸氧、抗感染、鎮靜止痛、維持水電解質平衡，血壓下降或休克者給予升壓及抗休克治療。三組患者在完成CTPA后30 min內進行溶栓治療，分別采用不同的溶栓方案：① A組：注射用r-PA(派通欣，愛德藥業北京有限公司，國藥準字S20030095)18 mg(相當于10 MU)溶于50 ml生理鹽水靜脈泵入2 h；② B組：r-PA 18 mg溶于10 ml的生理鹽水單次靜脈推注>2 min；③ C組：r-PA 18 mg溶于10 mL的生理鹽水兩次靜脈推注>2 min，兩次間隔時間為30 min。r-PA注射時應該使用單獨的靜脈通路，不能與其它藥物混合后給藥，也不能與其它藥物使用共同的靜脈通路。三組患者溶栓后均給予常規抗凝治療，溶栓治療結束后，每2-4 h測定活化部分凝血時間(APTT)，水平低于基線值的2倍(或<80s)時，開始應用低分子肝素鈣注射液(賽博利，深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字H20060191)，5000 IU，1次/12 h，皮下注射。3 d后均給予華法林抗凝治療，初始劑量為3 mg/d，根據國際標準化比值(international normalized ratio，INR)調整華法林劑量3-5 mg/d，使INR保持在2.0-3.0之間。7 d后停用低分子肝素鈣，繼續服用華法林抗凝，療程3-6個月。

三、觀察指標

三組患者均行：(1)心電監護，監視呼吸、心率、血壓、心電圖及血氧飽和度的變化。(2)常規檢查血常規、肝腎功能、凝血功能、D-二聚體等。(3)于溶栓前及溶栓后24 h分別：①應用美國產Philips7500超聲心動圖儀檢測右心室內徑、肺動脈收縮壓(以三尖瓣最大反流速度估測最大跨瓣壓差，加15 mmHg)；②暫停吸氧30 min后，采集橈動脈血樣0.5 mL，應用GEM Premie 3000型血氣分析儀(美國Instrumentation Laboratory公司生產)行動脈血氣分析，檢測動脈血氧分壓(PaO2)；③應用美國GE公司Lightspeed16層螺旋CT行肺動脈造影(CTPA)檢測肺栓塞面積及判定溶栓后血管再通情況。(4)觀察并記錄溶栓后3 d內出血并發癥的發生率及嚴重程度：①輕度出血：指皮膚、黏膜、肉眼及鏡下血尿等；②中度出血：介于輕度出血及重度出血之間；③嚴重出血：顱內出血，大量咯血或嘔血(1次出血>l00 mL或24小時累計400 mL以上)，或出血引起休克、低血壓狀態需要輸血。

四、溶栓療效判斷標準

參照《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識(2015)》[1]，與治療前比較進行療效判斷：①治愈：呼吸困難、胸痛等癥狀消失，血氣分析正常，心臟彩超檢測肺動脈收縮壓<30 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數完全消失；②顯效：呼吸困難、胸痛等癥狀明顯減輕，血氣分析顯示低氧及低碳酸血癥顯著好轉，肺動脈收縮壓下降幅度>30 mmHg，CTPA顯示缺損肺段數減少7-9個或缺損肺面積縮小75%；③好轉：呼吸困難、胸痛等癥狀較前減輕，血氣分析顯示低氧及低碳酸血癥好轉，肺動脈收縮壓下降幅度10-30 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數減少1-6個或缺損肺面積縮小50%；④無效：呼吸困難、胸痛等癥狀無改善甚至加重，血氣分析顯示低氧及低碳酸血癥無好轉，肺動脈收縮壓下降幅度<10 mm Hg，CTPA顯示缺損肺段數無明顯減少或堵塞的肺血管較前增多。總有效率=(治愈+顯效+好轉)例數/總例數×100%。

五、統計學方法

結 果

一、基線資料

三組患者的性別、年齡、體質量指數、發病至溶栓時間、呼吸頻率、心率、收縮壓、動脈血氧飽和度、D-二聚體、肺栓塞面積及原發病等基線情況比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。(見表1)。

二、臨床指標

溶栓前兩組患者的右心室內徑、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。溶栓24 h后，三組患者的右心室內徑、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓均較治療前顯著改善(均P<0.01)。三組患者溶栓24 h后的多重比較：① 右心室內徑：A與B比較差異無統計學意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；② 肺動脈收縮壓：A與B、B與C、A與C比較差異均有統計學意義(均P<0.05)；③ 動脈血氧分壓：A與B比較差異無統計學意義(P>0.05)，C與A、C與B比較差異均有統計學意義，均P<0.05。(見表2-5)。

表1 三組患者基線資料的比較 ±s]

注：A組—r-PA18 mg單次靜脈泵入，B組—r-PA 18 mg單次靜脈推注，C組—r-PA 18 mg兩次靜脈推注。

表2 三組患者溶栓前后臨床指標的比較

右心室內徑—right ventricle inner diameter；肺動脈收縮壓—pulmonary artery systdic pressure；動脈血氧分壓—PaO2—Arterial Partial Pressure of Oxygen

表3 三組患者溶栓24 h臨床指標多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗水準α=0.05。

三、臨床療效

三組患者的有效率差異有統計學意義(χ2=8.750，P=0.013)。其中，A組與B組差異無統計學意義(χ2=0.739，P=0.390)；A組與C組差異有統計學意義(χ2=9.017，P=0.003)；B組與C組差異無統計學意義(χ2=5.192，P=0.023)。(見表6)。

表4 三組患者溶栓24 h肺動脈收縮壓的多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗水準α=0.05。

表5 三組患者溶栓24 h動脈氧分壓的多重比較(Tukey HSD)

注：*檢驗水準α=0.05。

表6 三組患者療效比較(n)

四、出血并發癥

溶栓后3 d內三組患者出血率差異無統計學意義(χ2=1.241，P=0.538)。三組患者溶栓后3 d內出血均屬于輕度出血，經對癥治療(延期使用肝素、局部壓迫等)均出血停止。(見表7)。

表7 三組患者溶栓后3 d內出血率比較(n)

討 論

r-PA為重組人組織型纖溶酶原激酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)衍生物，是rt-PA的單鏈非糖基化缺失變構體，野生t-PA分子中的指形區(finger)、表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和圈形區(Kringle)1區域被去除，只保留了Kringle 2區，使r-PA溶解纖維蛋白具有高度特異性，能夠選擇性地作用于血栓表面，并且能滲透到血栓內部發揮溶栓作用[5]。能優先激活與纖維蛋白相結合的纖維蛋白溶酶原，使無活性的纖溶酶原轉變為纖溶酶，使血栓中不溶性網狀纖維蛋白單體轉變為可溶性的纖維蛋白降解產物。另外，纖溶酶可使凝血因子V、Ⅷ及纖維蛋白原降解，促進血栓溶解[6]。由于化學結構中缺乏葡萄糖及生長因子區等部分，因此，肝臟代謝的特異性減低，需通過肝臟及腎臟兩種途徑代謝，消除率低，半衰期較長，血漿清除時間約為14-18 min，半衰期延長使其適合靜脈推注[7]，給藥更方便[8]。因而r-PA的應用日趨增多。在急性心肌梗死或急性腦梗死溶栓中已經證實兩次靜推給藥的安全有效性[9-10]，但在APTE溶栓中r-PA給藥速度及溶栓劑量選擇尚無統一的標準，因為這直接與溶栓成功率及出血風險密切相關[11]，有必要進行循證醫學觀察。

本文結果顯示，(1)有效率為C高于A，而C與B、A與B無顯著差異；(2)溶栓后3 d內三組患者的出血率差異無顯著性，且均為輕度出血；(3)溶栓24 h后從臨床指標觀察：①右心室內徑C小于A和B，A和B相當；②肺動脈收縮壓：C

本文存在著一定的局限性：①觀察的時間較短，僅觀察了溶栓后24 h的臨床指標，3 d內的出血并發癥；②因為APTE發病48 h內行溶栓療效最好[1]，故本文選擇了發病48 h內的患者。而對于有癥狀的APTE患者在6-14 d內溶栓治療仍有效，溶栓時間窗應該延長，本文并沒有涉及>48 h的患者。鑒于上述不足，建議進一步研究要擴大溶栓時間窗，延長觀察隨訪時間，為臨床提供更科學的循證學依據。

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Comparison of three different administrations of reteplase in patients with early large area acute pulmonary thromboembolism

GAOWen-ying,HANShun-li,LIUXiao

RespiratoryDepartment,theCentralHospitalofJiaozuoCoalIndustryofHenanProvince,Jiaozuo,Henan454000,China

Objective To study the effect of three different administrations of reteplase (r-PA) in patients with early large area acute pulmonary thromboembolism (APTE). Methods From January 2013 to December 2016, 90 APTE patients complicated with thrombolysis indication were randomly divided into three groups. In the group A, 18 mg of r-PA was dissolved in 50 ml normal saline, and then it was intravenous dripped by micro-pump in two hours. In the group B, 18 mg of r-PA dissolved in 10 ml normal saline, and then it was injected intravenously, time longer than 2 minutes. In the group C, 18 mg of r-PA dissolved in 10 ml normal saline, and then it was injected intravenously twice, each time more than 2 minutes. The interval time was 30 minutes. The changes of right ventricle inner diameter, pulmonary artery systolic pressure, arterial partial pressure of oxygen were observed and compared before and 24 hours after thrombolysis, to evaluate thrombolytic therapy. Bleeding complications were observed within 3 days after thrombolysis. Results (1) 24 hours after thrombolysis, the right ventricle inner diameter, pulmonary artery systolic pressure and arterial partial pressure of oxygen in the three groups were significantly improved (allP<0.01). Multiple comparison of the three groups 24 hours after thrombolytic showed: ① Right ventricle inner diameter: there was no significant difference between the group A and B (P>0.05), but there was significant difference between the group C and A, and C and B (allP<0.05); ② Pulmonary artery systolic pressure: there was no significant difference between the group A and B, B and C, A and C (P<0.05). ③ Arterial partial pressure of oxygen: there was no significant difference between the group A and B (P>0.05), but there was significant difference between the group C and A, and C and B (P<0.05). (2) The total effective rate of the three groups were statistically significant (χ2=8.750,P=0.013). Among which, there was no significant difference between the A group and the B group (P>0.0125). There was significant difference between the A group and the C group (P<0.0125). There was no significant difference between the B group and the C group (P>0.0125). (3) There was no significant difference in bleeding rate among the three groups after thrombolysis within 3 days (χ2=1.241,P=0.538). Conclusion r-PA twice intravenous injection is the best method in the thrombolytic effect, and the effect is approximation between r-PA single intravenous bolus injection and r-PA single. There is no significant difference in adverse reactions among the three groups, and r-PA twice intravenous bolus may be a more effective and safe thrombolytic therapy for APTE.

pulmonary thromboembolism; early; large area; reteplase; drug administration

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.09.002

2005年度國家級火炬計劃項目(No 2005EB020877)

454000 河南 焦作，焦作煤業集團中央醫院肺科

2017-04-17]