西南地區人群尿脂聯素水平與2型糖尿病合并冠心病的相關性

董 靖 李志勇 盧旻鵬 陳德智 趙小蘭 陳燕梅 瞿文娟 程昌琴

(重慶醫藥高等專科學校臨床醫學院，重慶 401331)

西南地區人群尿脂聯素水平與2型糖尿病合并冠心病的相關性

董 靖 李志勇1盧旻鵬 陳德智 趙小蘭 陳燕梅 瞿文娟 程昌琴

(重慶醫藥高等專科學校臨床醫學院，重慶 401331)

目的 探討西南地區人群尿脂聯素水平與2型糖尿病(T2DM)合并冠心病(CHD)的相關性。方法 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定23例T2DM患者(T2DM組) 和23例T2DM合并CHD患者(DC組)及38例健康對照(NC組)的血、尿脂聯素水平，探討各組脂聯素與體重指數(BMI)、腰臀比(WHR)、血脂、血糖、頸動脈中層厚度(IMT)、尿白蛋白/肌酐(ACR)等的關系。 結果 DC組尿脂聯素水平較T2DM組及NC組均明顯升高(分別為20.91±4.59 vs 17.75±1.90 μg/ml，20.91±4.59 vs 13.61±5.74 μg/ml,P<0.01)，T2DM組較NC組明顯升高；DC組血清脂聯素水平也明顯升高(分別為5.73±1.78 vs 8.43±3.55 μg/ml，5.73±1.78 vs 14.46±4.18 μg/ml，P<0.01)。線性相關分析表明T2DM組尿脂聯素水平與血清脂聯素相關，而DC組則還與糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、ACR相關，進一步行多元逐步回歸分析表明，DC組影響尿脂聯素水平的獨立危險因素為ACR、HbA1c及TC是(Y尿脂聯素=0.004X ACR+2.83XHBA1C +4.055XTC-30.224)。結論 尿脂聯素水平改變與T2DM大血管病變有關，其參與了T2DM合并CHD的發生發展。

脂聯素；2型糖尿病；冠心病

脂聯素是一種由脂肪細胞特異性分泌的多肽，具有抗動脈粥樣硬化、抗感染、調節糖脂代謝等多種生理作用〔1〕，在機體代謝過程中發揮著重要的調節作用。既往的研究結果發現，血清脂聯素水平與心血管事件的發生相關〔2〕，但能否根據其水平有效預測冠心病(CHD)及主要心血管不良事件尚存爭議，尿脂聯素作為活體血管內皮損傷新的標志物，能預測心血管風險〔3〕，但目前國內外有關尿脂聯素水平與糖尿病合并心血管疾病關系的研究尚少。本研究觀察2型糖尿病(T2DM)合并CHD人群的尿脂聯素水平變化及二者之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年5～12月在重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科住院治療的T2DM患者46例，年齡(55±6)歲，病程(5±3)年，體重指數(BMI，22.33±2.48)kg/m2，符合1999年世界衛生組織(WHO)糖尿病診斷標準。按照國際心臟病學會和WHO CHD診斷標準，根據患者冠脈造影結果將納入患者分為T2DM組及糖尿病合并CHD組(DC組)，患者均無急性代謝紊亂，無嚴重心、肝、腎、腦并發癥及明確感染。38例正常對照組(NC組)，經口服葡萄糖酸鈣耐量試驗(OGTT)證實無糖尿病及糖耐量異常，無明確糖尿病家族史，且性別、年齡及BMI與T2DM組及DC組相匹配。

1.2 試驗設計和方法 本研究經醫院倫理委員會同意，入組人員均簽署知情同意書。由專人測量并記錄身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、頸動脈中層厚度(IMT)、腰圍、臀圍，并計算BMI和腰臀比(WHR)。隔夜14 h采集空腹靜脈血，-80℃冷藏待檢測定空腹靜脈葡萄糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、C反應蛋白(CRP)、血尿酸(UA)等生化指標及血清脂聯素水平，留取晨尿測定尿蛋白/尿肌酐比(ACR)，同時用無菌管收集晨尿5 ml，離心后收集上清，保存于-80℃冰箱待測尿脂聯素水平。口服75 g無水葡萄糖后2 h再次采集靜脈血，測定餐后2 h靜脈血糖水平(2 h PBG)。用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測各組人群血、尿脂聯素水平(上海裕平生物科技有限公司藥盒，標準品線性回歸與預期濃度相關系數R值≥0.990 0，批內與批間變異系數分別小于9%和11%)，ACUSON Sequoia- 512全數字化彩色超聲診斷儀檢測IMT，采用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平，HbA1c測定采用高壓液相法，血脂測定采用酶法(英國Rendox公司藥盒)。

1.3 統計學分析 采用SPSS17.0軟件進行方差分析，指標間的關系判定采用線性相關及多元線性逐步回歸分析。

2 結 果

2.1 DC組與NC、T2DM組臨床生化特征比較 DC組FBG、2 h PBG、IMT、ACR、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL- C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL- C)、HbA1c、CRP均明顯高于NC組，與T2DM組比較，DC組TG、TC、LDL- C、HDL- C、CRP、IMT、ACR、CRP均有明顯改變(P<0.01)，見表1。

2.2 各組血、尿脂聯素水平比較 DC組尿脂聯素水平〔(20.91±4.59)μg/ml〕較T2DM組〔(17.75±1.90)μg/ml〕及NC組〔(13.61±5.74)μg/ml〕均明顯升高(P<0.01)，DC組與T2DM組血清脂聯素水平〔(5.73±1.78)μg/ml〕明顯低于NC組〔(15.46±4.18)μg/ml，P<0.01〕。

2.3 血、尿脂聯素水平與其他指標的相關性 線性相關分析表明T2DM組尿脂聯素水平與血清脂聯素相關(r=-0.487，P<0.05)，而DC組尿脂聯素水平則還與HbA1c、TC、ACR相關(r=0.419，0.211，0.384，P均<0.05)，進一步行多元逐步回歸分析表明，HbA1c、ACR及TC等與CHD相關的預測因子是影響DC組尿脂聯素水平的獨立相關因素(Y尿脂聯素 = 0.004×ACR+2.83×HbA1c+4.055×TC-30.224)。

表1 各組脂聯素水平及相關指標比較

與T2DM組比較:1)P<0.05,2)P<0.01；與NC組比較:3)P<0.05,4)P<0.01

3 討 論

最新的流行病學結果顯示，我國18歲以上人群糖尿病患病率達11.6%，約有1/3的糖尿病患者在我國，我國已成為世界上糖尿病患者數最多的國家〔4〕。目前，糖尿病合并CHD的發病率不斷增加，是T2DM患者致死致殘的最主要原因。糖尿病合并CHD的發病機制尚未完全闡明，在臨床治療方面仍以對癥為主。因此，尋找一種有效的防治方案迫在眉睫。

脂聯素來源于脂肪組織，存在兩個受體，AdipoR1和AdipoR2，其中AdipoR1主要在骨骼肌中表達，AdipoR2則主要在肝臟中表達，脂聯素主要通過與AdipoRl或AdipoR2受體結合從而激活活腺苷酸活化蛋白激(AMPK)和過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPARα)通路來發揮生物學功能〔5～7〕。T2DM患者從大量蛋白尿到終末期腎病的進程中，尿脂聯素幾乎與白蛋白排泄率價值相當，在患者丟失大量蛋白尿的同時，也同樣在丟失脂聯素，因此，尿脂聯素被認為是糖尿病腎病的標志物之一〔8〕，但其是否與糖尿病大血管病變有關尚不明確。既往的研究發現，血清脂聯素與冠狀動脈的不穩定性和冠狀動脈的狹窄程度有關〔9〕，脂聯素可通過磷酸化P13K依賴途徑，增加一氧化氮(NO)的產生，其可作為內源性的內皮細胞功能調節因子。同時，脂聯素作為一個抗炎癥因子，具有減弱血管壁的過度炎癥反應及防止血管重構的作用，血清脂聯素水平可在尚未有明顯的血管病癥狀出現之前預測出血管內皮功能〔10〕，可作為評估CHD危險性的重要指標。

本研究結果提示尿脂聯素可能在糖尿病大血管病變的發展中具有一定作用，單純糖尿病階段，尿脂聯素可能主要來源于血液中循環的脂聯素，這與Koshimura等〔11〕研究結果相似，這也揭示了糖尿病人群隨著血清脂聯素水平的降低，尿脂聯素水平逐漸升高的可能原因。但隨著大血管病變的產生，尿脂聯素水平還受到HbA1c、TC、ACR的影響，提示進一步升高的尿脂聯素不僅來自于循環中的脂聯素，還與受損的腎臟及血管所致的高濾過有關，與Seon〔12〕的研究結果相同，這可能與血管病變后血清脂聯素進一步降低有關，與Wolfson等〔2〕的研究結果一致，本文結果顯示DC組及T2DM組血清脂聯素水平較NC組降低，根據既往研究結果顯示，糖尿病易感基因定位于染色體3q27，而脂聯素基因恰恰也在此，脂聯素受體基因的多個位點的單核苷酸多態性與糖尿病相關〔13〕，血清脂聯素水平的變化與高血糖狀態有關。本文結果提示血管病變及腎臟的高濾過共同引起了血清脂聯素水平的降低，提高體內的血清脂聯素水平可能成為預防及治療糖尿病大血管病變的新方向。

1 Nishio S,Gibert Y,Bernard L,etal.Adiponectin and adiponectin receptor genes are coexpressed during zebrafish embryogenesis and regulated by food deprivation〔J〕.Dev Dyn,2008;237(6):1682- 90.

2 Wolfson N,Garish D,Matas Z,etal.Relation of adiponectin to glucose tolerance status,adiposity,and cardiovascular risk factor load〔J〕.Exp Diabetes Res,2012;2012(6):250621- 7.

3 Jeon WS,Park JW,Lee N,etal.Urinary adiponectin concentration is positively associated with micro- and macro- vascular complications〔J〕.Cardiovasc Diabetol,2013;12(1):137- 41.

4 徐 瑜,畢宇芳,王衛慶,等.中國成人糖尿病流行與控制現狀- 2010年中國慢病監測暨糖尿病專題調查報告解讀〔J〕.中華內分泌代謝雜志,2014;30(3): 184- 6.

5 Heiker JT,Kosel D,Beck- Sickinger AG.Molecular mechanisms of signal transduction via adiponectin and adiponectin receptors〔J〕.Biol Chem,2010;391(9):1005- 18.

6 Jones HN,Jansson T,Powell TL.Full- length adiponectin attenuates insulin signaling and inhibits insulin- stimulated amino Acid transport in human primary trophoblast cells〔J〕.Diabetes,2010;59(5):1161- 70.

7 Yamauchi T,Kamon J,Minokoshi Y,etal.Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty- acid oxidation by activating AMP- activated protein kinase〔J〕.Nat Med,2002;8(11):1288- 95.

8 Kopf S,Oikonomou D,von Eynatten M,etal.Urinary excretion of high molecular weight adiponectin is an independent predictor of decline of renal function in type 2 diabetes〔J〕.Acta Diabetologica,2014;51(3):479- 89.

9 Lindsay RS,Resnick HE,Zhu J,etal.Adiponectin and coronary heart disease:the strong heart study〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005;25(3):15- 6．

10 Frystyk WJ,Berne C,Berglund L,etal.Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population based 10- year follow up study in elderly men〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2007;92(2):571- 6.

11 Koshimura J,Fujita H,Narita T,etal.Urinary adiponectin excretion is increased in patients with overt diabetic nephropathy〔J〕.Biochem Biophys Res Commun,2004;316(1):165- 9.

12 Seon W,Ji Woo P,Namseok L,etal.Urinary adiponectin concentration is positively associated with micro- and macro- vascular complications〔J〕.Cardiovascu Diabetol,2013;12(1):137- 46.

13 Stumvoll M,Tschritter O,Fritsche A,etal.Association of the T- G polymorphism in adiponectin(Exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabete〔J〕.Diabetes,2002;51(1):37- 41.

〔2016- 03- 12修回〕

(編輯 曹夢園)

重慶市衛生局課題(2012- 2- 155)；永川區科委課題(YCSTC，2012BE5005)；重慶醫科大學附屬永川醫院院級課題(YJYJ20120001)

李志勇(1968- )，男，碩士生導師，主任醫師，主要從事糖尿病及相關并發癥研究。

董 靖(1980- )，女，博士，主治醫師，講師，主要從事主要從事糖尿病及相關并發癥研究。

R587.1

A

1005- 9202(2017)15- 3763- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.053

1 重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科