利拉魯肽對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者頸動脈內膜中層厚度的影響

潘敬芳 劉云濤 簡 磊

(三峽大學仁和醫院內分泌科，湖北 宜昌 443000)

利拉魯肽對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者頸動脈內膜中層厚度的影響

潘敬芳 劉云濤 簡 磊

(三峽大學仁和醫院內分泌科，湖北 宜昌 443000)

目的 探討利拉魯肽對2型糖尿病(T2DM)合并頸動脈粥樣硬化(CAS)患者頸動脈內膜中層厚度(IMT)的影響。方法 選擇新診斷T2DM合并CAS者25例(CAS組)，健康對照組25例(NGT組)，測定血清網膜素(Omentin)- 1、脂聯素(APN)、脂肪細胞因子C1q/腫瘤壞死因子(TNF)相關蛋白(CTRP)9、TNF- α水平。觀察利拉魯肽對頸動脈IMT水平的影響。結果 ①T2DM合并CAS患者血清Omentin- 1、APN、CTRP9水平低于NGT組(P<0.01);TNF- α高于對照組(P<0.01)。②Omentin- 1、 APN、CTRP9與IMT負相關(r=-0.520、-0.542、-0.642,P<0.05或P<0.01)，TNF- α與IMT正相關(r=0.572，P<0.05)。③利拉魯肽治療后Omentin- 1、 APN、CTRP9水平顯著上升(P<0.01)，IMT、TNF- α水平顯著下降(P<0.05或P<0.01)。④利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的變化相關(P<0.05或P<0.01)。結論 利拉魯肽能降低T2DM合并CAS患者IMT,這與調控Omentin- 1、APN、CTRP9、TNF- α有關。

頸動脈粥樣硬化；2型糖尿病；利拉魯肽

已有研究〔1〕發現利拉魯肽對T2DM合并頸動脈粥樣硬化(CAS)患者發揮了保護作用，不完全依賴其對糖脂代謝的影響，但其確切的作用機制尚未闡明。本研究觀察利拉魯肽對T2DM合并CAS患者頸動脈內膜中層厚度(IMT)水平的影響，探討利拉魯肽對T2DM患者血管保護作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月至2014年2月三峽大學仁和醫院門診、內分泌科住院部患者，體檢中心體檢者。健康對照組25例(NGT組)，OGTT試驗排除T2DM，平均年齡(50.83±6.22)歲，男13例，女12例。1年之內新診斷的T2DM合并CAS患者(CAS組)25例，男14例，女11例，平均年齡(52.28±6.16)歲。兩組性別、年齡無差異(P>0.05)。排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病。通過血常規、尿常規、大便常規及潛血試驗、胸片、肝腎功能、腫瘤標志物測定排除肝腎功能不全及腫瘤、感染。在3個月內未發生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發癥。1個月內未服用降脂藥、阿司匹林等抗凝藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 一般生化指標測定 受試者禁食8 h后于清晨抽取空腹肘靜脈血測空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。HbA1c用日本ARKRAY HA8160糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑檢測；血糖、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)使用美國雅培C8000全自動生化分析儀檢測。空腹胰島素(FINS)使用德國羅氏Cobas e411全自動電化學發光分析儀檢測。腫瘤壞死因子(TNF)- α試劑盒購自深圳精美生物工程公司。脂聯素(APN)測定采用放射免疫法(RIA)，試劑盒購自美國LINCO公司。血清脂肪細胞因子C1q/TNF相關蛋白(CTRP)9測定采用ELISA法，試劑盒購自Adipobioscience公司。網膜素- 1(Omentin- 1)采用酶聯免疫法測定，試劑盒購自北京愛迪博生物科技公司。

1.2.2 臨床指標測定 測量體重、身高，計算體重指數(BMI)、穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA- IR)。

1.3 頸動脈檢查方法 采用PHILIPS IU22型彩色超聲診斷儀進行頸動脈檢查。頸動脈正常：血管內膜光滑，IMT<0.9 mm；血管內中膜增厚：0.9 mm≤IMT≤1.3 mm；斑塊的診斷標準為突出于內膜表面或IMT>1.3 mm。IMT增厚和(或)斑塊形成判定為CAS。

1.4 藥物治療及干預 CAS組患者給予為期4 w的二甲雙胍導入期治療。如無不良反應，1 w內將二甲雙胍逐步加量至1.5 g/d,維持3 w。導入期結束后,繼續應用二甲雙胍,并同時給予患者利拉魯肽(諾和諾德公司)皮下注射。第1個月給予1.2 mg/d皮下注射，1個月后為1.8 mg/d皮下注射，療程40 w。療程結束后再次測定IMT。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件進行單因素方差分析及t檢驗。

2 結 果

2.1 各組臨床資料比較 CAS組BMI、TG、HbA1c、FPG、LDL、FINS、HOMA- IR、TNF- α、IMT高于NGT組(P<0.05或P<0.01)，HDL、Omentin- 1、APN、CTRP9低于NGT組(P<0.05或P<0.01)。兩組性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)無明顯差異(P>0.05)。見表1。

2.2 利拉魯肽治療前后相關指標的變化 利拉魯肽治療后Omentin- 1、APN、CTRP9、HDL水平顯著上升(P<0.01)，FPG、HbA1c、TNF- α、LDL、FINS、HOMA- IR、TG、IMT水平顯著下降(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.3 IMT與各指標的相關性 Omentin- 1、 APN、CTRP9、HDL與IMT負相關(r=-0.520，P=0.017;r=-0.542,P=0.012;r=-0.642,P=0.005;r=-0.625,P=0.005)，TNF- α、BMI、TG、HbA1c、LDL、FINS、HOMA- IR與IMT正相關(r=0.572,P=0.011;r=0.545,P=0.013；r=0.530,P=0.015;r=0.525,P=0.016;r=0.581,P=0.009;r=0.543,P=0.014;r=0.522,P=0.018)。

2.4 IMT變化量(ΔIMT)與各指標變化量的相關性 利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 (r=-0.632,P=0.003)、APN(r=-0.589,P=0.009)、CTRP9(r=-0.625,P=0.004)、TNF- α(r=0.578,P=0.010)的變化相關。

表1 兩組臨床資料比較

與NGT組比較:1)P<0.05,2)P<0.01;與本組治療前比較：3)P<0.05,4)P<0.01

3 討 論

已發現低水平的Omentin- 1是周圍動脈粥樣硬化的獨立危險因素，并且參與了T2DM患者CAS的發生〔2，3〕。本研究發現CAS患者Omentin- 1水平降低，且Omentin- 1與IMT具有相關性，這進一步說明低水平的Omentin- 1在T2DM CAS的發生中發揮了重要作用。我們研究發現利拉魯肽治療后Omentin- 1水平升高，這與相關研究〔4,5〕結果一致。可能通過利拉魯肽通過Omentin- 1對IMT發揮了影響作用。APN在CAS的發生中發揮了重要的保護作用〔6〕。其機制可能與拮抗氧化應激、血管緊張素Ⅱ介導的炎癥、誘導內皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化、提高eNOS耦合，調節一氧化氮(NO)產生、改善人體血管舒張有關〔7，8〕。有研究發現，APN與冠狀動脈斑塊體積、壞死核心體積負相關。而本研究也發現APN與IMT負相關，這也證實其與CAS關系密切。人體研究發現，利拉魯肽能夠增加T2DM患者APN水平〔9〕。而本研究也發現利拉魯肽能增加APN水平，提示利拉魯肽可能通過對APN水平的影響降低了IMT。 TNF- α在CAS的發生、發展中發揮了重要促進作用。已證實利拉魯肽具有抑制TNF- α的作用〔10〕。本研究也發現利拉魯肽治療后TNF- α水平降低。利拉魯肽對于TNF- α的抑制作用與參與了IMT水平的變化。動物實驗發現CTRP9能抑制大鼠血管平滑肌細胞的增殖，增加動脈斑塊的穩定性〔11，12〕。這些提示CTRP9可能對CAS具有保護作用。我們研究發現CAS組CTRP9水平下降，這提示低水平的CTRP9參與了CAS的發生。研究發現CTRP9與T2DM患者動脈僵硬度密切相關，血清CTRP9濃度與T2DM患者動脈僵硬度負相關〔13〕。本研究發現CTRP9與IMT負相關，這也證實其在CAS的發生中發揮了重要作用。本研究發現利拉魯肽能增加CTRP9的水平，利拉魯肽對CTRP9水平的影響參與了IMT的變化。

本研究還發現利拉魯肽治療后IMT的變化與Omentin- 1 、APN、CTRP9、TNF- α的變化相關，與其他因素無關。利拉魯肽能降低CAS患者IMT其機制可能與調控Omentin- 1、APN、TNF- α、CTRP9有關,這并不依賴于利拉魯肽對糖脂代謝的影響。但本研究樣本量較少，尚需擴大樣本進一步研究。

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〔2016- 03- 15修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

潘敬芳(1980- )，女，主治醫師，主要從事糖尿病及其并發癥研究。

R587.1

A

1005- 9202(2017)15- 3761- 02；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.052