強化他汀治療對急性冠脈綜合征患者外周血淋巴細胞亞群的影響

孟 銳 李新建 何水波 穆 蘭

(航天中心醫院老年醫學一科，北京 100049)

強化他汀治療對急性冠脈綜合征患者外周血淋巴細胞亞群的影響

孟 銳 李新建1何水波 穆 蘭

(航天中心醫院老年醫學一科，北京 100049)

目的 臨床觀察急性冠脈綜合征患者不同劑量普伐他汀治療前后外周血淋巴細胞亞群的變化。方法 選擇冠心病患者76例，按病情分為穩定型心絞痛組35例、ACS組41例，招募健康對照組38例，ACS組隨機分為普伐他汀20 mg組22例和普伐他汀40 mg組19例治療，其他治療按指南無差異，在入選后即刻、治療14 d后抽外周靜脈血，檢測淋巴細胞亞群等實驗室化驗指標。結果 ACS組與健康對照組相比淋巴細胞亞群各項有統計學差異(P<0.05)，ACS患者不同劑量普伐他汀治療后外周血淋巴細胞亞群水平有統計學差異(P<0.05)。結論 他汀類藥物除降脂作用外，還有調節ACS患者免疫功能的作用，強化他汀治療效果更佳。

強化他汀治療；急性冠脈綜合征；淋巴細胞亞群；免疫失衡

急性冠脈綜合征(ACS)患者冠狀動脈內常常存在不同程度性質的易損斑塊(纖維帽較薄、脂核大、富含炎性細胞和組織因子)，斑塊破裂的主要發生機制包括單核巨噬細胞或肥大細胞分泌的蛋白酶(例如膠原酶、基質溶解酶、凝膠酶)等，消化纖維帽。粥樣硬化斑塊內T淋巴細胞能夠合成γ- 干擾素從而抑制平滑肌細胞分泌間質膠原破壞斑塊纖維帽導致其易破裂〔1〕。研究顯示，ACS患者外周血輔助T細胞分化失衡，分泌炎性細胞因子的1型輔助T細胞增多，而分泌抗炎細胞因子的2型輔助T細胞降低〔2〕。他汀類藥物除調脂作用外，還具有抑制炎癥反應、調節淋巴細胞免疫功能的作用。本研究探討強化他汀治療對ACS患者細胞免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年10月至2015年3月在航天中心醫院收治的冠心病患者76例，男42例，女34例，年齡52～86〔平均(69±17)〕歲。按病情診斷標準分為穩定型心絞痛(SAP)者35例，ACS者41例。常規給予ACS患者他汀類藥物(普伐他汀)穩定斑塊，選擇隨機表法隨機分為20 mg組22例和40 mg組19例。招募體檢的健康對照組38例。所有ACS患者按診治指南中抗血小板、抗凝、擴血管、冠脈介入治療等標準治療一致，入組前患者均被告知實驗相關內容并簽訂進入臨床實驗知情同意書。兩組冠心病患者在年齡、性別、體重指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、谷草轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白(Hb)、左室射血分數(LVEF)、超敏C反應蛋白(hs- CRP)、B型腦鈉肽(BNP)等化驗項目均無統計學差異，見表1。ACS患者包括不穩定型心絞痛和急型心肌梗死患者。所有ACS患者均接受冠狀動脈造影，至少有一支血管狹窄>70%。排除標準：陳舊性心肌梗死、心源性休克、心房顫動或其他瓣膜病，近期各種感染及免疫性疾病，肝腎功能不全，惡性腫瘤患者，近期服用激素或免疫抑制劑或增強劑者，入院前4 w內接受過他汀類藥物。

表1 各組一般資料比較

與健康對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01，表3同

1.2 方法 患者入選后即刻抽取靜脈血，檢測血脂、血糖、血常規、hs- CRP、心肌酶、BNP、淋巴細胞亞群等項目。ACS患者全體服用普伐他汀治療，按隨機表法隨機分為20 mg/d組22例和40 mg/d組19例，普伐他汀(商品名：美百樂鎮)40 mg/片，生產廠家：第一三共制藥(上海)有限公司。開始治療14 d后抽靜脈血3 ml，流式細胞術測得患者淋巴細胞亞群絕對計數和相對計數，PAS流式細胞儀由德國PARTEC公司生產。

1.3 統計學方法 采用SPSS23.0軟件進行t、q及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 服用20 mg/d和40 mg/d普伐他汀ACS患者使用其他藥物情況比較 兩組病人住院期間使用其他藥物治療的參數均衡性良好，分別比較無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.2 各組淋巴細胞亞群各項比較 SAP組患者淋巴細胞亞群各項與健康對照組無統計學差異(P>0.05)，ACS組患者淋巴細胞亞群各項與健康對照組均有統計學差異(P<0.05,P<0.01)。見表3。

2.3 不同劑量普伐他汀治療組ACS患者淋巴細胞亞群各項比較 普伐他汀20 mg/d治療14 d前后淋巴細胞亞群中CD3+、CD8+、CD16+56-有統計學差異，普伐他汀40 mg/d治療14 d前后淋巴細胞亞群各項CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16+56-均有統計學差異(P<0.05)。普伐他汀20 mg/d與普伐他汀40 mg/d治療14 d后比較淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+三項有統計學差異，而CD19、CD16+56-無統計學差異。見表4。

表2 普伐他汀20 mg/d和40 mg/d兩組ACS患者使用其他藥物治療情況比較〔n(%)〕

表3 入院時各組患者淋巴細胞亞群各項比較

表4 ACS患者服用普伐他汀20 mg/d和40 mg/d后淋巴細胞亞群各項比較

與本組治療前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與普伐他汀20 mg/d組比較：3)P<0.05

3 討 論

冠心病的發病機制十分復雜，現研究已知道與高脂血癥、高血壓、糖尿病、血栓、吸煙、遺傳等眾多影響因素相關，免疫應答反應機制為近年臨床研究的熱點和焦點。一些學者認為：冠心病的產生機制中冠狀動脈粥樣硬化與免疫應答反應及炎癥因子關系相當密切，CD4+T淋巴細胞介導的免疫應答反應機制在冠狀動脈粥樣硬化的各個發展階段起到至關重要的作用〔3〕。顯示ACS患者處于免疫功能反應亢進狀態，而SAP患者免疫功能基本為相對正常狀態，提示冠心病患者的病情緩急程度及預后與其免疫功能有十分緊密聯系。ACS患者接受普伐他汀治療一段時間后免疫功能亢進得到了一定程度糾正，普伐他汀40 mg/d治療較20 mg/d組治療免疫功能的恢復更快更接近正常。

目前大多數研究顯示ACS的發生不僅與急性時相hs- CRP有關，而且還與患者機體的免疫應答反應有關。顯微鏡下在冠狀動脈粥樣硬化斑塊組織中發現單核細胞、巨噬細胞的浸潤和炎癥反應性T淋巴細胞的大量聚集，在ACS患者的斑塊中上述病變比SAP者更顯著，在斑塊破裂地帶上述細胞分布更多〔4〕。免疫應答反應貫穿冠心病全程演變始終，與粥樣硬化斑塊的穩定性息息相關，冠心病患者由于病情差異發生不同程度的免疫功能失衡，一般為免疫功能亢進，急性者重于慢性者〔5〕。

CD3+、CD4+、CD8+Ts細胞絕對計數或者百分比來評價機體細胞免疫功能狀態〔6〕。本試驗提示ACS患者機體免疫功能情況異常，且存在高免疫反應應答。ACS患者CD3+、CD4+、CD19+、CD16+56-升高，CD8+降低，提示存在Th細胞/Ts細胞平衡失調，輔助性T淋巴細胞功能亢進，B淋巴細胞功能亢進，抑制性T淋巴細胞功能降低，將加速生成致病性免疫抗原抗體復合物，沉淀于冠狀動脈血管壁，由此造成局部血管內皮細胞和平滑肌細胞的破壞和增殖，導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓栓塞等急性事件出現〔7〕。檢測ACS患者淋巴細胞亞群情況有利于判斷、監測病情發展和預測預后發展。

最近一項大型Meta分析顯示，長期較大劑量他汀治療并且取得LDL- C<100 mg/dl目標，冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積降低更為明顯。他汀類藥物除降脂作用外，還有逆轉內皮功能異常、抗氧化、免疫調節、降低室性心律失常等多種作用。他汀類藥物所表現出的免疫調節活性，還在某些自身免疫性疾病如類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化(MS)、系統性紅斑狼瘡(SLE)等治療方面展現了很好的應用前景〔8〕。開發研制新藥物，使用免疫手段治療預防ACS。可是ACS的免疫機制十分復雜，盡管有關于冠心病患者淋巴細胞變化的研究，但仍無確切結論，可能與檢測方法不同、研究例數不足、檢測影響因素較多有關。ACS的免疫調節機制在其發生發展和防治中起到至關重要作用。

1 聶大奧，趙一俏，靳 文，等.外周血T細胞亞群構成比例與冠狀動脈粥樣硬化的關系〔J〕.中國動脈硬化雜志，2013；21(6)：223.

2 劉科衛，李曉燕，韓淑芳.阿托伐他汀調節急性冠狀動脈綜合征患者外周血輔助性T細胞亞群失衡的研究〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2010；12(2)：120- 2.

3 Z?ller B，Li X，Sundquist J，etal.Risk of subsequent coronary heart diseases in patients hospitalized for immune- mediated diseases：a nationwide follow- up study from Sweden〔J〕.PLoS One,2012;7(3):e33442.

4 Lópezpedrera C,Pérezsánchez C,Ramous Casals C,etal.Cardiovascular risk in systemic autoimmune diseases:epigenetic mechanisms of immune regulatory functions〔J〕.Clin Dev Immunol,2012;2012(1):97468.

5 Scharin- T?ng M,Redfors B,Lindbom M,etal.Importance of circulating IGF- 1 for normal cardiac morphology,function and post infarction remodeling〔J〕.Growth Horm IGF Res,2012;22(6):206- 11.

6 Kim HS，Cho KI.Association of carotid artery parameters of atherosclerosis in coronary artery disease〔J〕.J Cardiovasc Ultrasound，2013;21(2)：72- 80.

7 王 芊.動脈粥樣硬化疾病中相關危險因子表達差異分析〔J〕.國際檢驗醫學雜志，2012;3(1)：40.

8 原永明，嚴 健，曹 波,等.老年人冠心病患者免疫反應的研究〔J〕.檢驗醫學，2011;26(12)：874.

〔2016- 04- 24修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

孟 銳(1980- )，女，主治醫師，碩士，主要從事心血管疾病研究。

R541.4

A

1005- 9202(2017)15- 3732- 03；

10.3969/j.issn.1005- 9202.2017.15.039

1 山東省曹縣人民醫院心內三科(心內科介入病區)