二仙湯加味對(duì)更年期患者血清E2、TPH2及5—HT的干預(yù)作用研究

宋維華

摘要：目的從血清E2、TPH2、5-HT水平的改變?nèi)胧郑接懚蓽游秾?duì)陰虛火旺型更年期綜合征患者的改善作用，以進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。方法選取2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫(yī)醫(yī)院婦科符合診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)診及住院女性患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字法將60例患者分為二仙湯加味中藥治療組和利維愛(ài)西藥對(duì)照組，每組30例，治療12個(gè)月。2組患者均在治療前后進(jìn)行Kupperman量表評(píng)分并抽取靜脈血2～3 mL，采用ELISA法檢測(cè)血清E2、TPH2、5-HT水平。結(jié)果①臨床療效比較：治療組的總有效率為933%，對(duì)照組的總有效率為80%，治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組（P<005）；②Kupperman量表積分比較：治療組與對(duì)照組對(duì)改善患者Kupperman量表積分方面均有顯著的療效（P<001），且治療組效優(yōu)于對(duì)照組（P<005）；③在血清E2水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。④在血清TPH2水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。⑤血清5-HT水平中，2組治療前后自身比較均有極顯著性差異（P<001）；且治療組效優(yōu)于對(duì)照組（P<005）。結(jié)論二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT含量，從而起到防治更年期綜合征的作用。

關(guān)鍵詞：二仙湯；陰虛火旺型；更年期綜合征；E2；TPH2；5-HT

中圖分類號(hào)：R2855文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2017）08-0040-03

更年期綜合征是婦科常見(jiàn)病之一，又稱“圍絕經(jīng)期綜合征”。在絕經(jīng)過(guò)渡時(shí)期約75%～90%的婦女會(huì)出現(xiàn)輕重不一的癥狀，如月經(jīng)紊亂、神經(jīng)精神癥狀、心血管系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)等方面的改變[1-2]。隨著社會(huì)壓力的增大，流行病學(xué)研究表明，絕經(jīng)期婦女因卵巢功能衰退引發(fā)冠心病的幾率增加二三倍，引發(fā)骨質(zhì)疏松的幾率達(dá)到174%[3]，極大的影響了患者的工作和生活。因此，更年期綜合征的防治已成為醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病普遍使用激素療法，其短期內(nèi)療效確切，但長(zhǎng)期使用的受益/風(fēng)險(xiǎn)比尚未肯定，存在誘發(fā)陰道出血、肝功能異常、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等危險(xiǎn)[4]。近年來(lái)采用中醫(yī)藥防治本病，以其療效較好、副作用少的特點(diǎn)被廣大患者所接受，筆者根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，以陰陽(yáng)雙補(bǔ)原則，采用二仙湯加味治療更年期綜合征并取得很好的療效。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)[5]，內(nèi)源性雌激素及神經(jīng)遞質(zhì)的變化與更年期綜合征的發(fā)生關(guān)系密切，而E2、TPH2和5-HT作為效應(yīng)因子均參與其代謝環(huán)節(jié)，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，旨在進(jìn)一步探索二仙湯加味對(duì)患者E2、TPH2和5-HT水平的影響，以完善二仙湯加味治療更年期綜合征的作用機(jī)制，為中醫(yī)治療尋找科學(xué)依據(jù)。

1臨床資料

11一般資料本研究所收集的病例均來(lái)自2016年3月1日—2017年2月28日莒縣中醫(yī)醫(yī)院婦科符合診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)的門(mén)診及住院女性患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的60例患者分為治療組和對(duì)照組，每組30例。分組方法：計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，分配卡片放入密封不透光信封，隨機(jī)分配卡由專人保管，合格受試者進(jìn)入研究時(shí)抽取，根據(jù)抽取的序號(hào)確定組別和治療方案。完成療程者共60例，無(wú)脫落病例。其中治療組30例，年齡最大57歲，最小42歲，平均年齡（4739±421）歲；病程最短2個(gè)月，最長(zhǎng)23個(gè)月，平均病程（1036±729）月；對(duì)照組30例，年齡最大59歲，最小45歲，平均年齡（5013±572）歲；病程最短3個(gè)月，最長(zhǎng)30個(gè)月，平均病程（1341±932）月。對(duì)2組受試者年齡、病程進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005），2組具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)

121西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]相關(guān)內(nèi)容擬定。①年齡40～60歲的女性患者；②除月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)外，潮熱汗出是典型的特異性癥狀，可伴有煩躁易怒、心悸失眠、胸悶頭痛、情志異常、記憶力減退、血壓波動(dòng)，腰腿酸痛等；③內(nèi)分泌測(cè)定：雌二醇、促卵泡激素和促黃體生成素。以上癥狀中，月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、潮熱汗出為必備，根據(jù)年齡、癥狀及輔助檢查，并排除內(nèi)、外科及婦科器質(zhì)性疾病即可診斷。

122中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，符合陰虛火旺證。主癥：頭[HJ2.3mm]部面部陣發(fā)性烘熱汗出，月經(jīng)紊亂，咽干口燥，頭痛。次癥：五心煩熱、月經(jīng)量失調(diào)，絕經(jīng)前后、或崩或漏，經(jīng)色鮮紅，眩暈耳鳴（排除梅尼爾綜合癥），腰膝酸疼（排除外傷），心悸失眠，皮膚干燥瘙癢，尿少色黃，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)。具備主癥3項(xiàng)以上，次癥2項(xiàng)以上，舌脈相同即為確診。

13納入標(biāo)準(zhǔn)①符合以上西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為40～60歲的女性患者③近3個(gè)月內(nèi)未使用雌激素類藥物及避孕藥物；④知情同意者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合本病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②雙側(cè)卵巢切除、卵巢腫瘤或卵巢早衰者；③年齡在40歲以下或60歲以上者；④合并有嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等疾病的患者；⑤近3個(gè)月內(nèi)使用雌激素類藥物及避孕藥物者；⑥正在參與其他臨床試驗(yàn)者；⑦不同意簽署知情同意書(shū)者。

15剔除和脫落病例標(biāo)準(zhǔn)①誤診；②未按規(guī)定接受治療者；③無(wú)任何檢測(cè)記錄者；④由于采用某種禁用的療法，以致無(wú)法評(píng)估療效；⑤采用該法有效，但患者為加速療效，合并使用其他療法或藥物而無(wú)法判定療效；⑥受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、發(fā)生并發(fā)癥或特殊生理變化不宜繼續(xù)受試、自動(dòng)退出者均為脫落病例。

2研究方法

21治療方案

211治療組處方組成：山萸肉12 g，仙茅9 g，仙靈脾9 g，巴戟天9 g，當(dāng)歸9 g，黃柏6 g，知母6 g，玄參9 g，澤瀉9 g。服用方法：中藥水煎，日1劑，溫服。療程：4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

212對(duì)照組藥物：利維愛(ài)25 mg（南京歐加農(nóng)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：LG-2005-10）。主要成分：7-甲基異炔諾酮。服用方法：口服，每次25 mg，每日1次。療程：連續(xù)服用12周。

22觀察指標(biāo)①國(guó)內(nèi)改良的Kupperman量表評(píng)分[7]。輕度者總積分15～20分，中度者總積分21～35分，重度者總積分>35分。總計(jì)分為0～63分。于治療前及最后一次治療結(jié)束后由專業(yè)人員各進(jìn)行1次評(píng)分。②對(duì)患者血清E2、TPH2、5-HT水平測(cè)定。于治療前及最后1次治療結(jié)束后各進(jìn)行1次抽取前臂靜脈血。

23檢測(cè)方法血清E2、TPH2、5-HT這3個(gè)指標(biāo)均在濟(jì)南新豐檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)。治療組及對(duì)照組患者在未進(jìn)行任何治療之前及最后1次治療后抽取靜脈血2～3 mL。以上標(biāo)本離心去除懸浮物，避免溶血和高血脂標(biāo)本，所有樣本以無(wú)菌試管留取，室溫放置待凝固后3000 r/min離心10 min，分離血清，置于-20°C冰柜內(nèi)保存，待所有標(biāo)本采集完成后一次性成批監(jiān)測(cè)。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析（ELISA）法，具體按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作步驟進(jìn)行。

3療效觀察

31療效評(píng)定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》并結(jié)合本研究實(shí)際情況制定。計(jì)算公式：N=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。治愈：臨床癥狀消失，療效指數(shù)N≥95%；顯效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，70%≤療效指數(shù)N<95%；有效：癥狀有所好轉(zhuǎn)，30%≤療效指數(shù)N<70%；無(wú)效：癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，療效指數(shù)N<30%。

32統(tǒng)計(jì)學(xué)處理將臨床收集到的病例資料交由專業(yè)的統(tǒng)計(jì)人員保管，采用雙人雙錄入的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)校正，以確保原始數(shù)據(jù)的完整、準(zhǔn)確。所有數(shù)據(jù)均在SPSS180統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布則采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布、方差不齊則采取非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。確定以P<005差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P<001為具有極顯著性差異。

33結(jié)果分析

3312組臨床療效比較見(jiàn)表2。

3322組Kupperman量表積分比較見(jiàn)表3。

333雌二醇（E2）水平比較見(jiàn)表4。

3342組治療前后色氨酸羥化酶2（TPH2）水平比較見(jiàn)表5。

3352組治療前后5-羥色胺（5-HT）水平比較見(jiàn)表6。

336安全性觀察各組在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)和不良事件。

4討論

更年期綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“絕經(jīng)前后諸證”范疇，婦女七七斷經(jīng)之年，腎氣漸衰，天癸將絕而導(dǎo)致的沖任二脈空虛，臟腑氣血失調(diào)。本人根據(jù)多年婦科臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為更年期綜合征患者初期多為腎陰不足，久之真陰真陽(yáng)雙虧，虛火上炎，病機(jī)以腎氣不足，陰虛火旺在臨床多見(jiàn)。二仙湯加味既能補(bǔ)充真陰真陽(yáng)，又可內(nèi)瀉虛火，真正達(dá)到陰陽(yáng)雙補(bǔ)之功效。其中山茱萸、仙茅、仙靈脾為君，溫而不燥，行以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，補(bǔ)益肝腎；巴戟天可補(bǔ)腎陽(yáng)、壯筋骨；知母、黃柏入腎經(jīng)，瀉相火而堅(jiān)腎陰；當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)血，調(diào)理沖任；玄參可清熱養(yǎng)陰生津；澤瀉亦可清瀉腎火。9味藥辛溫與苦寒同用，溫補(bǔ)與寒瀉并舉，共奏陰陽(yáng)雙補(bǔ)，調(diào)和沖任之功。現(xiàn)代研究亦表明[8-9]二仙湯可延緩下丘腦-垂體性腺軸（HPG軸）衰老并能刺激下丘腦促性腺激素釋放GnRH的功能增強(qiáng)。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)二仙湯可明顯改善卵巢功能，增強(qiáng)血漿雌二醇的合成能力，使血清黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的含量降低[10-11]。

雌二醇（E2）是維持女性性功能及第二體征最重要的激素，是性激素紊亂疾病的評(píng)定指標(biāo)之一。目前一致認(rèn)為卵巢功能及下丘腦-垂體功能低下是引起更年期綜合征的主要原因，其平衡失調(diào)可導(dǎo)致E2分泌減少并影響植物神經(jīng)中樞及其支配下的各個(gè)臟器功能。5-羥色胺又稱血清素（Serotonin），是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有調(diào)節(jié)情志的作用，當(dāng)雌激素降低時(shí)，神經(jīng)介質(zhì)分泌異常，神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致情志的變化。國(guó)外研究表明[12]，E2可通過(guò)中縫核ERbeta影響5-HT的神經(jīng)元細(xì)胞，繼而影響5-HT的代謝。也有基礎(chǔ)研究顯示[13]，E2可以增加哺乳類動(dòng)物體內(nèi)的TPH2含量，而5-HT水平與TPHmRNA呈正相關(guān)，因此推斷E2或許是通過(guò)增加TPH2的表達(dá)提高5-HT的水平。有其他相關(guān)研究結(jié)果還包括Bancroft等[14]認(rèn)為人體內(nèi)催乳素是5-HT水平變化的標(biāo)志性物質(zhì)，研究人員對(duì)在黃體期的患者給予TPH2后，體內(nèi)催乳素濃度顯著升高，提示TPH2可以增加人體內(nèi)5-HT的含量。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明二仙湯加味可顯著增加更年期綜合征患者血清E2、TPH2、5-HT的水平，與此假設(shè)相符合。

綜上所述，二仙湯加味通過(guò)刺激E2分泌進(jìn)而促進(jìn)TPH2的表達(dá)最終增高5-HT水平，可能是二仙湯通過(guò)刺激雌激素產(chǎn)生作用的機(jī)制之一，但由于條件有限，其發(fā)生的具體環(huán)節(jié)仍有待闡明。

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