CYP3A4和CYP2D6基因多態性與美沙酮維持治療反應的關聯研究

段鶼李, 羅 芮 , 李杏莉 , 胡建中, 熊 芳

(1 中南大學湘雅醫院, 湖南 長沙 410008; 2 中南大學湘雅公共衛生學院, 湖南 長沙 410078； 3 中南大學湘雅醫院“移動醫療”教育部——中國移動聯合實驗室，湖南 長沙 410008)

·論著·

CYP3A4和CYP2D6基因多態性與美沙酮維持治療反應的關聯研究

段鶼李1，3, 羅 芮2, 李杏莉2, 胡建中1，3, 熊 芳1，3

(1 中南大學湘雅醫院, 湖南 長沙 410008; 2 中南大學湘雅公共衛生學院, 湖南 長沙 410078； 3 中南大學湘雅醫院“移動醫療”教育部——中國移動聯合實驗室，湖南 長沙 410008)

目的探討CYP3A4和CYP2D6基因多態性與海洛因成癮者美沙酮維持治療反應的關聯性。方法隨機選取6所美沙酮維持治療門診中進行維持治療的海洛因成癮者作為研究對象，收集研究對象的一般社會人口學特征，相關吸毒史和美沙酮維持治療信息，并收集外周血測定CYP3A4和CYP2D6多態位點的基因型。結果共納入研究對象820例。其中，治療反應好組210例，治療反應差組610例。不同治療反應組間治療者的年齡比較，差異有統計學意義(P<0.05)。CYP3A4 rs2242480和CYP2D6 rs16947在治療反應好組和治療反應差組間的基因型頻率分布和等位基因頻率分布差異均無統計學意義(均P>0.05)。結論尚未發現CYP3A4 rs2242480和CYP2D6 rs16947與治療反應有關聯。

基因多態性; 美沙酮維持治療; 治療反應

[Chin J Infect Control，2017，16(8)：760-763]

海洛因等阿片類藥物的濫用是當今的重大公共衛生問題。社區康復美沙酮維持治療(methadone maintenance treatment, MMT)是針對海洛因等阿片類藥物成癮者的一種藥物替代療法[1]。目前美沙酮維持治療項目已經覆蓋全國。美沙酮維持治療作為一種替代治療方式，是通過減少海洛因成癮者中的共用針頭的行為，降低艾滋病(AIDS)、乙型肝炎和丙型肝炎等血源性傳染病的流行風險[2]。目前普遍認為美沙酮維持治療能有效的減少人類免疫缺陷病毒(HIV)/AIDS的傳播，恢復患者的家庭和社會功能，但也存在脫失率高和偷吸率高的問題。美沙酮維持治療者個體之間治療效果存在巨大差異，除與環境因素有關外，還可能與遺傳因素有重要關系。細胞色素P450(cytochrome P450，CYP450)家族是人體內的主要藥物代謝酶，CYP3A4是細胞色素P450家族中美沙酮的主要代謝酶[3-4]，CYP2D6對美沙酮代謝有較微弱的作用[5]。CYP3A4和CYP2D6基因都具有高度多態性，其基因多態性可能會導致阿片類藥物成癮者對于美沙酮維持治療反應的差異。本研究擬對CYP3A4和CYP2D6基因多態性與美沙酮治療反應進行關聯分析，以期了解遺傳因素對治療反應的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 從湖南省社區美沙酮維持治療門診中隨機抽取6所，對符合本研究納入標準和排除標準的研究對象進行隨訪調查。收集研究對象的一般社會經濟學特征、美沙酮維持治療情況和相關吸毒史等。納入標準：(1)已經接受美沙酮維持治療至少2個月；(2)已經有穩定的治療劑量。排除標準：(1)患有嚴重的軀體疾病和/或精神疾病；(2)妊娠期和哺乳期的婦女；(3)HIV陽性患者或AIDS患者。

1.2 治療反應的判斷 依據以下要求將治療反應分為“好”或“差”。“治療反應好”應符合以下要求：(1)每兩周進行的阿片類藥物隨機尿檢結果均為陰性或整個隨訪期隨機尿檢結果陽性次數<2次；(2)無自報告偷吸阿片類藥物；(3)自述無戒斷反應；(4)有穩定的治療頻率和治療劑量。“治療反應差”應符合以下要求：(1)每兩周進行的阿片類藥物隨機尿檢陽性次數≥2次；(2)自報告有偷吸阿片類藥物；(3)自述有戒斷反應；(4)無穩定的治療頻率和/或治療劑量。

1.3 基因型檢測 采集研究對象的外周血5 mL，使用DP318血液DNA提取試劑盒(Relax Gene Blood DNA system，委托天根生化科技北京有限公司)提取外周血中的基因組DNA，進行基因檢測。

1.4 統計學處理 統計學處理應用R軟件完成。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料采用率和百分率進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。以P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入研究對象820例。其中，治療反應好組210例，治療反應差組610例；年齡最小者24歲，最大者66歲，平均(43.26±7.91)歲。其中治療反應好組中男性179例(85.24%)，女性31例(14.76%)；平均年齡(44.56±8.23)歲。治療反應差組中男性491例(80.49%)，女性119例(19.51%)；平均年齡(42.81±7.75)歲。

2.2 不同組間治療者社會人口學特征 不同治療反應組間的年齡比較，差異有統計學意義(P<0.05)；吸毒年限、開始吸毒年齡、性別、婚姻狀況、文化程度、職業狀態及是否參加過戒毒方面比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。詳見表 1。

2.3CYP3A4、CYP2D6基因等位基因及基因型分析 對不同治療反應組間的CYP3A4和CYP2D6基因多態性位點的基因型和等位基因分析顯示：不同治療反應組間的等位基因頻率和基因型頻率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。詳見表 2。

表1 不同治療反應組美沙酮維持治療者社會人口學特征

表2 不同治療反應組多態性位點基因型和等位基因頻率分布

a：調整兩組年齡

3 討論

美沙酮替代治療作為一種重要的干預措施用來預防和控制HIV/AIDS在吸毒人群中的傳播。患者能夠長期維持在治療中是評價干預效果優劣的重要因素。本研究從美沙酮代謝酶相關基因多態性的角度進行分析，以評價患者基因因素對維持治療反應的影響，從而為提高該人群的干預效果和個體化治療及干預提供依據。

本研究通過對美沙酮維持治療者治療反應與CYP3A4和CYP2D6基因多態性位點進行分析發現：CYP3A4 rs2242480和CYP2D6 rs16947位點的等位基因頻率和基因型頻率在治療反應好組和治療反應差組之間的差異無統計學意義，尚未發現CYP3A4 rs2242480和CYP2D6 rs16947位點與治療反應有關聯。

Crettol等[6]在瑞士的美沙酮維持治療者中也未發現CYP3A4和CYP2D6的基因多態性與美沙酮維持治療反應之間的關聯性，僅發現與美沙酮維持治療劑量之間的關聯；而Fonseca等[7]在高加索人群中也未發現CYP2D6基因多態性與美沙酮維持治療反應的關聯；均與本研究結果一致。然而，在其他研究中發現CYP3A4 rs2242480的多態性與舒芬太尼在產婦中的不同的鎮痛效果相關聯[8-9]。雖然舒芬太尼和美沙酮都屬于μ阿片受體激動劑，但是同一個SNP位點可能在不同的藥物代謝中扮演不同的角色。

本研究中未發現CYP3A4和CYP2D6的基因多態性與治療反應之間的關聯性，這可能與美沙酮代謝和阿片類藥物成癮者對于美沙酮維持治療的治療反應受到多個因素的影響，比如其他相關代謝基因、環境、心理行為等因素。并且單一多態性位點可能對于美沙酮代謝的影響有限，這些因素之間的交互作用也會影響美沙酮維持治療者對美沙酮維持治療的治療反應。

[1] 石珊, 黃映善, 李欣, 等.影響美沙酮維持治療效果的相關因素分析[J].中國藥物依賴性雜志, 2008, 17(1):56-61.

[2] Zhuang X, Liang Y, Chow EP, et al. HIV and HCV prevalence among entrants to methadone maintenance treatment clinics in China: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infect Dis, 2012, 12: 130.

[3] Foster D, Somogyi AA, Bochner F. Methadone N-demethylation in human liver microsomes: lack of stereoselectivity and involvement ofCYP3A4[J]. Br J Clin Pharmacol, 1999, 47(4): 403-412.

[4] Iribarne C, Berthou F, Baird S, et al. Involvement of cytochromeP450 3A4 enzyme in the N-demethylation of methadone in human liver microsomes[J]. Chem Res Toxicol, 1996, 9(2): 365-373.

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(本文編輯：陳玉華)

AssociationbetweengeneticpolymorphismofCYP3A4,CYP2D6andresponsetomethadonemaintenancetreatment

DUANJian-li1，3,LUORui2,LIXing-li2,HUJian-zhong1，3,XIONGFang1，3

(1XiangyaHospital,CentralSouthUniversity,Changsha410008,China; 2XiangyaSchoolofPublicHealth,CentralSouthUniversity,Changsha410078,China; 3 “MobileHealth”MinistryofEducation-ChinaMobileJointLaboratory,XiangyaHospital,CentralSouthUniversity，Changsha410008,China)

ObjectiveTo explore the association between the genetic polymorphism ofCYP3A4,CYP2D6 and response to methadone maintenance treatment(MMT) among heroin-dependent patients.MethodsPatients undergoing MMT in 6 MMT clinics were randomly selected, information about general socia-demographic characteristics, drug abuse history, and MMT data of patients were collected, genotypes of peripheral bloodCYP3A4 andCYP2D6 polymorphic loci were detected.ResultsA total of 820 patients were enrolled in the study, 210 cases were with good response and 610 cases with poor response to MMT. Difference in age between different response groups was statistically significant(P<0.05). Distribution of genotype frequency and allele frequency ofCYP3A4 rs2242480 andCYP2D6 rs16947 between good response and poor response groups was not significantly different (bothP>0.05).ConclusionThe association betweenCYP3A4 rs2242480,CYP2D6 rs16947 and response to MMT has not yet found in heroin-dependent patients.

genetic polymorphism; methadone maintenance treatment; treatment response

2017-06-28

國家自然科學基金(81202257)

段鶼李(1984-),男(漢族),湖南省長沙市人，助理工程師，主要從事網絡信息管理研究。

李杏莉 E-mail:lixingli@csu.edu.cn

10.3969/j.issn.1671-9638.2017.08.017

R996

A

1671-9638(2017)08-0760-04