非酒精性脂肪性肝病與糖尿病

-，談力欣，許樟榮

(1.新西蘭米德摩爾醫院 內分泌和糖尿病科，新西蘭 奧克蘭 2140；2.石家莊市第二醫院 糖尿病康復國際部，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

·專題·

非酒精性脂肪性肝病與糖尿病

BrandonOrr-Walker1，談力欣2，許樟榮3

(1.新西蘭米德摩爾醫院 內分泌和糖尿病科，新西蘭 奧克蘭 2140；2.石家莊市第二醫院 糖尿病康復國際部，河北 石家莊 050051； 3.解放軍第306醫院 全軍糖尿病診治中心，北京 100101)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是從簡單的脂肪變性(又名非酒精性脂肪肝)發展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化、肝癌的一系列疾病譜。NAFLD反映了疾病嚴重程度的頻譜性改變，它并非單一的代謝紊亂。本文從NAFLD的定義著手，講述了肝脂肪變性的評估和量化，NAFLD的流行病學和發病機制，以及與NAFLD相關的內分泌代謝紊亂。飲食和腸道菌群可促進NAFLD的發生和發展。基于流行病學、飲食習慣和肥胖等相關因素，糖尿病與NAFLD之間關系密切，二者形成了惡性循環。飲食及藥物干預可在一定程度上緩解NAFLD與糖尿病的發生及發展。

脂肪肝，非酒精性；肝炎，非酒精性；糖尿病；飲食；腸道菌群

BrandonOrr-Walker，新西蘭米德摩爾醫院高級內分泌專家，內分泌和糖尿病科主任。新西蘭衛生委員會和衛生部高級顧問，新西蘭糖尿病聯合會主席。Email:brandad3@hotmail.com

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指肝臟脂肪變性>5%，并非由于過量酒精的攝入(過量酒精攝入是指男性每周飲酒量超過21標準杯，而女性每周飲酒量超過14標準杯)或其他特定因素(其他特定因素包括病毒感染、自身免疫、鐵劑過量、威爾遜病等)造成。NAFLD包括了簡單的脂肪變性，也可以稱之為非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的這樣一個疾病譜。

NASH這個名詞是由路德維希在1980年隨訪觀察了一些肥胖女性患者后提出的。這些患者的肝臟活檢顯示出具有酒精性脂肪肝的表現而沒有過量酒精攝入的病史。NASH的特征在于肝臟病理結構中出現了氣球樣變性壞死、輕度炎癥以及可能存在的纖維化。

因此，NAFLD是一個疾病譜，并非單一代謝紊亂；肥胖患者中胰島素抵抗更常見，非肥胖患者中不常見。NAFLD有兩種常見的類型，與遺傳相關的NAFLD和代謝性NAFLD。遺傳型NAFLD不包括“代謝性非酒精性脂肪肝”的肝外特征，如發生2型糖尿病風險和與胰島素抵抗相關的早產兒心血管疾病的風險。不過，遺傳型和代謝型NAFLD可能在同一個體中出現。

1 流行病學

NAFLD的患病率與肥胖和2型糖尿病相似，在過去的30年中顯著上升。NAFLD已成為預測未來20年內肝臟相關的發病率和病死率的主要原因，也是近幾年內肝移植的主要預測指標[1]，同時也是偶然發現肝功異常的最常見原因[2]。

BrandonOrr-Walker教授介紹到，在美國，非酒精性脂肪肝的患病率在10%和35%，患病率的差異取決于調查的人口和用于診斷的方式。肝活檢可以明確NASH診斷，估計在美國NASH的患病率是2%～5%。NAFLD與代謝綜合征相關，是NASH最常見的原因，但臨床觀察發現NAFLD亦與其他疾病相關(例如，威爾遜病，脂質代謝紊亂等)。

同時，NAFLD不是西方國家獨有的疾病，其在發展中國家也普遍存在。相關數據表明，在發展中國家，NAFLD的患病率在6%～35%，中位數為20%[3]。大多數研究表明，NAFLD通常與代謝綜合征有關，但亞洲國家的研究也報告了非肥胖人群中同樣存在NAFLD[4-7]。這就解釋了這樣一種現象，對于體重指數一致的人來說，亞洲人身體脂肪含量通常比西方人更高。

肝臟脂肪變性的量化分析： 當肝臟組織甘油三酯(TG)含量超過5%時可發生肝臟脂肪變性；肝活檢是診斷的金標準，但易受樣本和觀察者間差異的影響，不適用于廣泛使用。無創的影像學檢查包括了超聲、MRI和磁共振成像可以對肝臟脂肪變性進行量化分析。而丙氨酸轉氨酶(ALT)的檢測在臨床上既不敏感也不特異。

2 發病機制

脂肪組織能夠“緩沖”進餐后所產生的高血脂狀態，但能力有限，所以肝臟和肌肉不得不暴露于過量的脂質當中。肝臟在膳食營養代謝調節中起重要作用，調節機體適應從空腹到飽食狀態。肝臟脂肪的積累將導致代謝性疾病的發生。因為當脂肪酸的含量超過肝臟的清除(分泌或氧化)的能力，它們會以TG的形式儲存下來，而TG含量增加是NAFLD產生的先決條件。

長鏈脂肪酸(LCFA)的攝入及合成增加，TG以及脂蛋白攝入和再合成增加使肝細胞內TG含量增加，載脂蛋白B100合成的水平降低、TG的動員減少、極低密度脂蛋白(VLDL)產生及釋放的減少等使肝細胞TG輸出減少，肝內TG代謝失衡，從而導致肝細胞TG含量的激增[8]。分別闡述如下：

2.1 肥胖 肥胖患者體內甘油和長鏈脂肪酸的增加，TG含量增多，進而導致細胞特異性脂毒性。調節脂肪細胞LCFA的攝取機制復雜，尚未完全明了，可能在肥胖中發揮重要作用。

2.2 胰島素抵抗(IR)NAFLD的進展幾乎都與IR有關。IR抑制脂肪細胞激素敏感性酯酶使LCFA輸出增加。肝細胞內LCFA氧化產生活性氧(ROS)損傷肝細胞[8]。

2.3 二次打擊學說Day等[9]在1998年首次描述了“二次打擊學說”。第一次打擊是指肝細胞內TG和游離脂肪酸(FFA)的積累。FFA被運送至全身并在線粒體中進行β-氧化，或者以TG的形式儲存。儲存在肝臟中的TG主要來自白色脂肪組織的脂解，其次來自膳食脂質的攝入和脂質的從頭合成。一旦平衡打破，FFA過量積累會導致肝臟IR。一旦肝脂肪變性成立，就會發生“第二次打擊”，包括炎癥、線粒體功能障礙、由活性氧簇引起的氧化應激等，脂質氧化和脂肪因子的產生導致肝細胞損傷和纖維化。

2.4NAFLD、NASH、原發性肝癌(HCC)的病理機制[10]隨著食物的攝入和循環中胰島素水平的增加，小的健康脂肪細胞吸收脂質增加。脂肪細胞還分泌脂聯素，可以增加胰島素敏感性和脂肪酸的氧化，同時抑制脂肪組織的新生。肥胖患者體內脂肪細胞腫脹和去分化，釋放的脂聯素水平降低。此時巨噬細胞浸潤，導致炎癥發生。脂解作用增強產生脂肪酸，促進內臟脂肪組織中TG的積累，這與胰島素的敏感性降低或IR的產生有關。IR和增加的FFA引起脂肪變性，促進轉錄調節蛋白固醇調節元件結合蛋白(轉錄因子)和糖調節蛋白(chrebp1)的產生。脂肪肝是一種良性疾病，但過量的FAA的存在，導致ROS的產生，促進肝組織損傷和炎癥反應發生即NASH。在持續炎癥和ROS產生過多的情況下，形成了DNA損傷、導致了肝癌的發生。

2.5 遺傳因素 全基因組關聯研究(GWASs)[11]提示了與NAFLD相關的一些基因或基因產物在細胞內的定位。葡萄糖激酶調節蛋白(GCKR)結合并抑制葡萄糖激酶(GK)進入細胞核，從而降低6-磷酸葡萄糖的磷酸化。GCKR的缺失促進TG合成和肝臟脂肪變性。蛋白磷酸酶1(ppp1r3b)促進肝糖原合成，抑制糖原分解為葡萄糖磷酸化，促進TG的合成和肝脂肪變性；PNPLA3存在于脂滴，但其確切的功能仍有爭論。跨膜蛋白6(tm6sf2)在核周干擾內質網的功能，導致VLDL的分泌增加，導致細胞內TG積累和肝脂肪變性。Tribbles1同源物(TRIB1)抑制從頭合成，其缺失可促進產生過量脂肪酸、TG，最終導致了脂肪肝的形成。

2.6 其他內分泌疾病 包括了下丘腦-垂體激素異常、甲狀腺功能降低、IR、2型糖尿病、腸道菌群失調、卵巢及睪丸激素失調、脂肪組織分泌的脂聯素水平降低、腎上腺激素失調如糖皮質激素、雄激素水平升高、RAAS系統激活等[9]。

2.7 腸道菌群 腸道菌群失調可以從以下5個方面促進NAFLD的發生[12]：腸道黏膜通道性增加，脂多糖(LPS)升高和其他細菌產物到達肝臟、膽堿代謝異常、毒性產物增加、膽汁酸代謝異常、能量代謝異常如脂肪酸水平增高。

2.8 膳食脂肪與肝臟TG關于飲食習慣的問卷調查，其中以進餐頻率為基礎；膳食脂肪攝入量的增加與脂肪肝的風險有關，因為高脂肪的飲食往往是高熱量的飲食[13]。酒精攝入亦與肝臟脂肪變性有關[14]。多項研究表明，高脂肪飲食、高碳水化合物及高果糖、高葡萄糖飲食、以及高糖指數飲食均能促進NAFLD的發生發展[15]。

3 糖尿病與NAFLD

基于流行病學、飲食習慣和肥胖等相關因素，糖尿病與NAFLD之間關系密切，二者形成了惡性循環[16]。

NAFLD患者中2型糖尿病風險增高(即使ALT在正常范圍內)[17]；NASH患者中有20%～70%發現有糖耐量異常或2型糖尿病[18-19]。而NAFLD患者發生糖尿病的風險增高2～5倍[20]。2型糖尿病患者中有30%～70%發生NAFLD[21-22]。體重指數升高和IR程度為NAFLD發生及進展的高危因素。

4 NAFLD的自然轉歸

包括了肝內以及肝外的結局。

在肥胖、飲食過量及遺傳等因素作用下，發展為NAFLD可能性為25%～45%。而NAFLD的患者有25%～30%的可能發展為NASH。NASH患者在糖尿病、胰島素抵抗、高血壓、體重增加、急性炎癥活動等狀態下，有20%可轉化為肝硬化，而肝硬化患者有4%可能性發展為肝癌。NASH也可直接發展為HCC，具體機制及比例不詳[15]。

肝纖維化進展的危險因素包括糖尿病、炎癥與代謝綜合征(IR、高血壓、高脂、高腰圍)[23]。一旦發展為纖維化，肝癌的發生率就很常見。一項超過7年的隨訪研究中發現肝癌概率增加10%[24]。肝癌也可以在沒有NASH的患者中出現，這多與多種代謝危險因素有關，主要是肥胖與2型糖尿病。一項長達15年之久的隨訪研究結果顯示：NASH患者病死率為7.3%，而肝臟脂肪變性的病死率不到1%[24]。

NAFLD的肝外結局，包括了心血管疾病和癌癥。進展性肝硬化患者增加了心血管疾病的病死率(風險比是2.7～3.5)[25]。Framingham心臟研究[26](始于1948年)是通過CT掃描檢查顯示NAFLD的狀態，在校正年齡、性別、體重指數、吸煙、絕經狀態、腰圍等多種因素后，高血糖、空腹血糖調節受損、2型糖尿病、IR、TG的增高、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、高血壓、代謝綜合征等均為其發生肝外結局的高危因素。

5 飲食干預與非酒精性脂肪肝

飲食中能量是影響肝臟脂肪含量最重要的因素。

5.1 低熱量飲食(每天1 000kcal及以下，1kcal=4.1868J) 低熱量飲食可使肝臟脂肪減少(30%或更多)，甚至在短期內(1周內)，體重明顯減輕。生酮低熱量飲食在2周內可減少肝臟脂肪含量或糖原含量，長期觀察來看，兩者能量消耗相差不多[27-28]。

5.2 高熱量飲食 高脂肪飲食(脂肪比例占到了60%總能量)增加肝臟脂肪含量，高果糖飲食使這種情況加劇[29]。如果熱量攝入加倍在3天內即可增加肝臟脂肪含量[30]。

5.3 等熱量飲食 有3項研究比較低脂肪高膽固醇與低膽固醇高脂肪的研究：低脂肪高碳水化合物減少肝臟脂肪含量，而高脂肪低碳水化合物飲食增加肝臟脂肪含量[13，27]。由于低膽固醇飲食本身與肝臟脂肪的減少有關，因此飲食中的高脂肪是肝臟脂肪積累的原因。2項研究比較了特定類別的膳食脂肪，富含高不飽和脂肪酸飲食可減少肝臟脂肪，富含飽和脂肪的飲食升高肝臟脂肪含量[31-32]。

總結：等熱量飲食中低脂肪高碳水化合物飲食肝臟脂肪含量相對于高脂肪低碳水化合物飲食更低。等熱量飲食中脂肪類別不同肝臟脂肪含量不同，飲食中飽和脂肪酸含量越低、多不飽和脂肪酸含量越高肝臟脂肪含量越低。低熱量飲食中不管脂肪含量與碳水化合物比例怎樣均能降低肝臟脂肪含量。高熱量飲食均能增加肝臟脂肪含量，其中飽和脂肪酸含量越高、多不飽和脂肪酸含量越低越能增加肝臟脂肪含量[27]。

關于一些微量營養素例如咖啡因、歐米加3FA、橄欖油、維生素E、維生素C等與NAFLD之間的循證依據不足，尚無明確的推薦意見。

6 2型糖尿病與NAFLD之間的藥物研究

6.1 噻唑烷二酮類藥物 可以減少肝臟脂肪含量。與安慰劑相比，可以降低ALT水平；與二甲雙胍相比，可以降低肝臟脂肪變性評分[33]。

6.2GLP-1受體激動劑 艾塞那肽+吡格列酮與吡格列酮單用相比在降低肝臟脂肪含量與ALT水平方面前者更顯著(糖化血紅蛋白沒有進一步的降低)，利拉魯肽與格列美脲相比前者更能降低肝臟脂肪含量與ALT水平(糖化血紅蛋白沒有進一步的降低)[34]。

6.3DPP-4抑制劑 減少肝臟氣泡樣變性和NASH評分，降低了ALT的水平(無HbA1c改善)[33]。

6.4SGLT-2 抑制劑 達格列凈與安慰劑相比，盡管改善了體重和糖化血紅蛋白水平，降低了皮下和內臟脂肪含量，肝臟脂肪含量未見明顯改變[34]。

6.5 胰島素 胰島素與艾塞那肽及吡格列酮相比均能降低肝臟脂肪含量。艾塞那肽在更大程度上降低ALT，其體重減輕的作用更加明顯；組間比較胰島素抵抗指標無明顯差異；胰島素加二甲雙胍或二甲雙胍基礎上加用胰島素可以降低肝臟脂肪含量(HFC)和ALT[33]。

7 總結

7.1 目前已經研究了多種治療NAFLD的治療方法。目前為止，減肥是唯一有足夠證據表明有益和安全的治療方法。

7.2 通過生活方式改變或減肥手術減輕體重，與NAFLD患者的組織學改善有關。大多數患者的合理目標是每周減0.5～1kg。

7.3 包括NAFLD在內的慢性肝病患者如果尚未免疫，需要接種甲型和乙型肝炎疫苗、肺炎球菌疫苗等接種。

7.4NAFLD患者應避免飲酒。關于NAFLD患者輕度或中度飲酒的風險和益處的結論尚未明確。

7.5 患有NAFLD的患者心血管疾病的風險增加。NAFLD患者的管理包括優化糖尿病患者血糖控制和治療高脂血癥。他汀類藥物治療在NAFLD患者中已被證明是安全的。

7.6 維生素E用于沒有糖尿病或冠狀動脈疾病的晚期纖維化患者。在沒有糖尿病的患者中使用高達800U/d的維生素E的益處證據不足，但是一些觀察性研究表明，使用更高劑量維生素E(800U/d)可能導致全因病死率增加。因此，我們通常會給予400U/d，雖然缺乏支持這種方法的數據。

7.7 不要使用噻唑烷二酮主要用于治療NASH。噻唑烷二酮改善NASH患者的組織學參數，但可能需要長期使用，其使用與嚴重不良事件(包括心力衰竭)有關。對于2型糖尿病患者使用噻唑烷二酮是合理的。

7.8 患有NASH相關性肝硬化的患者應定期接受肝細胞癌篩查。

(根據新西蘭米德摩爾醫院內分泌科主任BrandonOrr-Walker在石家莊市第四屆國際糖尿病論壇上的演講整理)

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Non-alcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus

BrandonOrr-Walker1，TanLixin2，XuZhangrong3

1.HeadEndocrinologyandDiabetes，MiddlemoreHospital，Auckland2140，NewZealand；2.InternationalDepartmentofDiabetesRehabilitation，theSecondHospitalofShijiazhuang，Shijiazhuang050051，China; 3.DiabetesCenter，306HospitalofPLA，Beijing100101，China

TanLixin，Email:tantan996@126.com

Non-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD)isaspectrumofdisordersrangingfromsimplesteatosis(non-alcoholicfattyliver，NAFL)tonon-alcoholicsteatohepatitis(NASH)，cirrhosisandcancer.Asaspectrumofseverity，NAFLDisnotasinglemetabolicdisorder.ThisarticlebeginswiththedefinitionofNAFLD，describestheassessmentandquantificationofhepaticsteatosis，theepidemiologyandpathogenesisofNAFLD，andtheendocrineandmetabolicdisordersassociatedwithNAFLD.DietandintestinalfloracanpromotetheoccurrenceanddevelopmentofNAFLD.Basedonepidemiology，dietaryhabitsandobesityandotherrelatedfactors，diabetesandNAFLDarecloselyrelated.Furthermore，thetwohaveformedaviciouscircle.Tosomeextent，dietanddruginterventioncanalleviatetheincidenceanddevelopmentofNAFLDanddiabetesmellitus.

fattyliver，non-alcoholic；hepatitis，non-alcoholicsteatohepatitis；diabetesmellitus;diet；intestinalflora

談力欣，Email:tantan996@126.com

R

A

1004-583X(2017)08-0649-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.08.002

2017-08-02 編輯:張衛國