SOX或DCF方案一線化療聯合替吉奧維持治療晚期胃癌的療效及臨床研究

謝林浩??劉馴炎

[摘要] 目的 觀察替吉奧對SOX或DCF方案一線化療后的晚期胃癌患者維持治療的療效、臨床獲益率及不良反應。 方法 收集 2013年1月～2016年1月汕頭市中心醫院診治的經影像學和病理學確診為晚期胃癌患者，經DCF或SOX方案誘導化療4～6個周期，療效為部分緩解（PR）或穩定（SD）的患者62例，隨機分為替吉奧維持組和觀察組。替吉奧維持治療組按體表面積給藥，每21天為 1個周期，2～4個周期復查一次CT或MRI進行一次療效評估，維持化療持續到出現疾病進展或不可耐受的不良反應為止。觀察組予以護胃等對癥治療，6～8周復查一次CT或MRI進行一次療效評估，疾病進展后接受二線化療。 結果 替吉奧維持治療組臨床緩解率 RR（CR+PR）為 40%（12/30）， 疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為73.3%（22/30）。觀察組臨床緩解率RR（CR + PR）為15.6%（5/32），疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為40.6% （13/32）。兩組療效比較，維持治療組明顯好于觀察組（P<0.05）。維持化療組和觀察組的無疾病進展時間分別為8.3個月（95%CI：6.167～9.486）、6.0個月（95%CI：4.236～6.951），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。維持化療組和觀察組的總生存時間分別是12.87個月，（95%CI：11.541～14.213）、10.8個月（95%CI：9.936～11.651），兩組比較差異統有計學意義（P<0.05）。 1年生存率分別為40.0%（12/30）、25.0%（8/32），兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；替吉奧維持組主要不良反應有白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、疲乏、口腔黏膜炎、手足綜合征等，未發生治療相關死亡事件。 結論 晚期胃癌患者經DCF或SOX方案一線化療后繼續予以替吉奧維持治療，可以提高臨床緩解率和疾病控制率，延緩疾病進展，提高總生存時間，不良反應可以耐受，值得在臨床實踐中研究推廣。

[關鍵詞] 晚期胃癌； 替吉奧； 維持化療；療效

[中圖分類號] R735.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2017）12-11-05

Clinical efficacy and study of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer

XIE Linhao LIU Xunyan

Internal Medicine-Oncology， Shantou Central Hospital， Guangdong Province， Guangdong， Shantou 515000， China

[Abstract] Objective To discuss the clinical efficacy， clinical benefit rate and adverse reaction of SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer. Methods Selected 62 cases with advanced gastric cancer from Jan 2013 to Jan 2016 underwent SOX or DCE chemotherapy for 4-6 cycles with clinical efficacy of PR or SD were randomly divided into Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group and the control group. The Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules Maintenance therapy group was administered according to body surface area， 21d per circle， and was reviewed with CT or MRI after 2-4 circles for clinical efficacy valuation. The chemotherapy continued until disease progression or intolerance of adverse effects. The control group receive protective stomach therapy， and was reviewed with CT or MRI after 6-8 weeks for clinical efficacy valuation， and after disease progression， received second-line chemotherapy. Results RR（CR+PR）of the Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group was 40%（12/30）， DCR（CR+PR+SD） was 73.3%（22/30）. RR（CR+PR）of the control group was 15.6%（5/32）， and DCR （CR+PR+SD） was 40.6% （13/32）. Compared with two groups， the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group was better（P<0.05）. No disease progression time of the e Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 8.3 months （95%CI：6.167-9.486） and 6.0 months （95%CI：4.236-6.951）， which showed significant difference（P<0.05）. Total survival time of the tegafur，gimeracil and oteracil potassium capsules maintenance therapy group and the control were12.87 months （95%CI：11.541-14.213） and 10.8 months （95%CI：9.936-11.651），which showed significant difference（P<0.05）. 1 year survival rates of the e Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group and the control were 40.0%（12/30） and 25.0%（8/32）， which showed significant difference（P<0.05）. Adverse reactions of the Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy group were aleukocytosis， anemia， nausea， vomiting， fatigue， oral mucositis， hand foot syndrome and so on， and no treatment-related deaths occurred. Conclusion SOX or DCE first-line chemotherapy combined with Tegafur， Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules maintenance therapy for advanced gastric cancer improve clinical remission rate and disease control rate， delay disease progression and increase overall survival time， with tolerable adverse reactions， worthy of clinical promotion.

[Key words] Advanced gastric cancer； Tegafur gimeracil and oteracil porassium； Maintenance chemotherapy； Therapy

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，發病率居第五，死亡率居第三，其中40%左右在中國[1]。超過一半的中國患者在確診胃癌時為腫瘤晚期或局部晚期，喪失了手術機會，即使經過手術治療后患者短期內很容易復發或轉移，晚期胃癌患者5年生存率少于10%[2]。目前化療是晚期胃癌最有效的治療方法之一，替吉奧一種新型的氟尿嘧啶類口服制劑，適用于治療局部晚期或轉移性胃癌[3]。目前，胃癌化療尚無標準方案。DCF[4]和 SOX[5]方案均為胃癌的有效化療方案，以往對于化療獲益的患者，在疾病進展前大多采用“觀察等待”的模式，部分患者進行持續化療。然而，長期暴露在多西他賽、奧沙利鉑等毒性反應較大的藥物，患者常出現神經毒性、骨髓抑制、胃腸道反應等嚴重不良反應。病人往往因不能耐受持續化療的不良反應或其他原因而停止化療。維持治療模式的提出，為晚期胃癌患者提供另一種治療思路[6]。已有研究證明替吉奧和卡培他濱都是晚期胃癌的有效治療藥物，二者可作為晚期胃癌患者的維持治療[7]。本研究通過回顧性分析SOX或DCF方案一線化療后的晚期胃癌患者應用替吉奧維持治療的療效、臨床獲益率及不良反應，探討維持治療在晚期胃癌中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集 2013年1月～2016年1月汕頭市中心醫院診治的經影像學和病理學確診為晚期胃癌患者，其中男38例，女 24例，年齡 37～70歲，中位年齡49.5歲；病理類型分為高分化腺癌10例，中分化腺癌32例，低分化腺癌18例，印戒細胞癌2例。隨機分為替吉奧維持治療組和觀察組。兩組的臨床特征比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標準

（1）經影像學和病理學確診為晚期胃癌患者；（2）排除合并其他惡性腫瘤及嚴重臟器疾病；（3）KPS評分≥70分，預計生存期≥3個月；（4）有可經 CT或 MRI檢查進行療效評價的病灶；（5）既往經DCF或SOX方案誘導化療4～6個周期，療效為SD以上；（6）本研究所有患者均簽署知情同意書并經醫院倫理委員會批準。

1.3 方法

經DCF方案：多西他賽（商品名艾素，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20080366）75mg/m2，靜滴，dl，順鉑75mg/m2，靜滴，dl，5-氟尿嘧啶400mg/m2 d1～4，21天/周期，誘導化療 4～6個周期，每2個周期復查一次CT或MRI進行一次療效評估，療效為部分緩解（PR）或穩定（SD）的患者，隨機分為替吉奧維持組和觀察組。

經SOX方案：奧沙利鉑（商品名艾恒，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，H20040817）130mg/m2 靜滴，替吉奧（商品名維康達，山東新時代藥業有限公司，H20080802）40～60mg bid 1～14天， 21天/周期，誘導化療 4～6個周期，每2個周期復查一次CT或MRI進行一次療效評估，療效為部分緩解（PR）或穩定（SD）的患者，隨機分為替吉奧維持組和觀察組。替吉奧維持治療組按體表面積給藥：（1）≤1.25m2，40mg/次；（2）1.25～1.5m2，50 mg/次；（3）≥1.5m2者，60mg/次，2次/d，d1～14，21天/周期，2～4個周期復查一次CT或MRI進行一次療效評估，持續到出現疾病進展或不可耐受的不良反應為止。

1.4 評價方法

根據 RECIST 1.1標準[8]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。疾病控制率（DCR） =CR+PR+SD。疾病進展時間（TTP）為開始治療至疾病進展的時間或末次隨訪時間。總生存期（OS）為治療開始至死亡的時間或末次隨訪時間。不良反應按WHO標準評價分為0～Ⅳ度。

1.5 統計學分析

采用SPSS19.0軟件進行統計學分析，臨床療效

和不良反應的比較采用χ2檢驗，生存分析應用Kaplan-Meier、Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

維持組30例患者中CR 1例，PR 11例，SD10例，PD 8例，RR為40%，DCR為73.3%。對照組 32例患者中CR 0例，PR5例，SD 8 例，PD19例，RR為15.6%，DCR為40.6% 。兩組療效比較，維持組明顯好于觀察組（P<0.05）。

2.2 兩組患者生存分析比較

維持化療組和觀察組的中位無疾病進展時間分別為8.3個月、6.0個月，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見圖1；維持化療組和觀察組的中位生存期分別是12.87個月、10.8個月，兩組比較差異統有計學意義（P<0.05）。見圖2；1年生存率分別為40.0%、25.0%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者不良反應比較

替吉奧維持組主要不良反應有白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、疲乏、腹瀉、口腔黏膜炎、轉氨酶升高、手足綜合征等，以Ⅰ～Ⅱ度為主，Ⅲ～Ⅳ度少見，經對癥治療后均好轉，未發生治療相關死亡事件。替吉奧維持組在白細胞減少、貧血、惡心嘔吐、口腔黏膜炎、手足綜合征等不良反應的比率較觀察組高，但不影響維持治療的進行，差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

目前，我國胃癌每年的新發病例占世界新發病例的40%以上，超過60%的新發病例在初診時已為局部進展期或晚期，這些患者大部分已失去根治術的機會，以化療為主的綜合治療占據主導地位，但這些患者的中位生存期僅為10個月左右[9]。近年來，隨著紫杉醇、奧沙利鉑、卡培他濱、替吉奧等的應用以及化療方案的改進，化療在晚期胃癌治療中的地位明顯提高。大量的臨床實踐和研究證實以紫杉醇、鉑類、氟尿嘧啶及其衍生物的聯合化療方案可改善晚期胃癌患者的生活質量，延長生存期[10-11]。但是，目前常用的聯合化療方案很難能使晚期胃癌的中位生存時間超過12個月[12]。

隨著臨床研究的開展，維持治療在乳腺癌、非小細胞肺癌、結腸癌的治療中應用并獲益[13-14]，部分學者嘗試在晚期胃癌進行維持治療。潘戰和等[15]研究報道晚期胃癌患者經 XELOX 方案一線化療后達到CR，PR和SD的患者繼續予以卡培他濱維持治療，維持治療組DCR達到78.1%。卡培他濱維持治療組和觀察組的中位無進展生存期分別為7.9個月和5.7個月，中位總生存期分別為14.9個月和13.4個月，二者均具有統計學意義，而且維持組的不良反應較觀察組無明顯增加，可耐受。Chen等[16]報道晚期胃癌患者經 DCF方案誘導后疾病穩定或以上的患者采用替吉奧維持治療，DCR將近73.3%，中位無進展生存期和中位總生存期均較觀察組延長。

維持治療是指患者在接受一定療程化療達到最大腫瘤控制效應后再予以低強度的化療，以期望取得最大的腫瘤緩解和最長的生存獲益。維持治療的目標是改善生活質量，延緩病情進展，減輕不良反應，延長生存期。維持治療主要有兩種：（1）原藥維持治療，指在一線化療達到標準周期之后，如果無疾病進展，使用至少一種一線治療曾用的藥物繼續進行治療。（2）換藥維持治療，指在一線化療達到標準周期之后，若無疾病進展，使用另一種不包含在一線方案中的藥物進行治療。維持治療藥物的選擇原則是使用方便，高效低毒。替吉奧膠囊單藥一線治療晚期胃癌有效率可達20%～30%[17]，具有給藥方便、療效確切、不良反應小等優點，符合維持治療藥物的給藥原則。

本研究中，接受DCF方案或 SOX方案誘導化療4～6個周期，療效為SD以上的患者62例，隨機分為替吉奧維持組和觀察組。結果顯示替吉奧維持治療組和觀察組臨床緩解率和疾病控制率分別為 RR（CR+PR）為 40%（12/30）：15.6%（5/32），73.3%（22/30）：40.6% （13/32） 而在無疾病進展時間和總生時間方面，維持化療組和觀察組的分別為8.3個月：6.0個月，12.87個月：10.8個月，1年生存率則分別為40.0%（12/30）、25.0%（8/32），兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05），提示在接受一線聯合化療數個周期并達到疾病控制后，使用替吉奧對晚期胃癌進行維持治療可以提高臨床緩解率和疾病控制率，延長無疾病進展時間和總生存時間，且不良反應較小，可耐受，無治療相關死亡時間發生。 目前，維持治療已經在多種晚期惡性腫瘤的治療中開展，且提示了一定的臨床獲益，但關于維持治療的藥物選擇、介入時機以及持續時間暫無定論，仍需要多中心，大規模的隨機對照試驗予以驗證。

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（收稿日期：2017-04-27）