雷諾綜合征的診治進展

汪海洋，張一凡 綜述，孫建明 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院腹壁血管外科，重慶 400010)

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·綜 述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.041

雷諾綜合征的診治進展

汪海洋，張一凡 綜述，孫建明△審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院腹壁血管外科，重慶 400010)

雷諾綜合征；診斷；治療；進展

1862年Maurice Raynaud首先報道了患者受到寒冷或情緒變化等刺激后肢端皮膚顏色間歇性由蒼白到發紺、潮紅、最后到正常的現象，伴隨疼痛或緊繃感，后人將其命名為雷諾現象(Raynaud′s phenomenon，RP)。1932年有學者將其分為兩種類型：(1)原發性RP：單純由血管痙攣引起，無潛在組織疾病，病情較輕，對稱性分布，手指壞疽可能性較小；(2)繼發性RP：常伴隨其他疾病，主要為自身結締組織疾病，例如系統性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等，非對稱性分布，手指壞疽可能性大，之后有學者將兩種現象合并稱為雷諾綜合征(Raynaud′s syndrome，RS)[1]。近年來RS的病因、發病機制的研究取得了較大的進展，內科藥物及外科微創技術的不斷發展讓RS患者的治療更加有效、合理。本文就有關RS的病因、診斷及治療的國內外研究進展進行綜述。

1 病因及發病機制

盡管經歷了近百年的研究，RS的確切病因及發病機制尚未完全明確，目前其發病機制主要歸結于血管、血管內和神經異常三個方面[2]。

血管：在原發性RP中，血管異常是功能性的，主要是血管內皮細胞功能障礙，表現在血管內皮細胞產生的舒張介質如一氧化氮(NO)、前列腺素等合成減少，血管收縮介質如血管緊張素、內皮素等合成增加，血管舒縮穩態平衡被打破。在繼發性RP中不止是血管內皮細胞功能異常，還包括血管內膜纖維化和肌層肥厚等血管結構異常[2]。

血管內機制：RS患者體內均發現血小板異常聚集和活化，導致血管收縮劑和血小板聚集因子水平升高，例如血栓素、五羥色胺等，這些因子水平升高導致血管痙攣，并導致活性氧自由基產生，進一步加重組織損傷和血管內皮損傷，血管痙攣、氧化應激、內皮損傷這一惡性循環則使血管痙攣進一步加重[2]。對于繼發性RP患者，纖溶系統也常存在缺陷，導致微循環內血栓形成，最終導致血管閉塞，肢體潰瘍、壞疽形成。

神經異常：在RP患者中由于神經末梢來源的降鈣素基因相關肽(CGRP)減少、血管平滑肌中α2受體密度增加等原因，血管收縮與舒張平衡被打破，交感神經介導的縮血管反應增強，冷刺激后皮膚血管明顯收縮以減少熱量損失，從而誘發疾病發作[2]。同時有研究表明，在RP患者中急性情緒變化導致的應激反應更強[3]，前臂血管收縮反應更強烈和受累血管中內皮素水平增加，這可解釋情緒激動誘發RP。

其他因素：包括吸煙、雌激素、遺傳、震動性損傷、藥物中毒如鉛、砷等。

2 實驗室檢查

冷水試驗、血清學檢查能夠幫助診斷RS。近年來發展起來的指甲毛細血管鏡、99锝-二乙三胺五醋酸(99Tc-DTPA)成像、彩色多普勒超聲、血管造影等檢查技術的診斷價值很大，主要體現在原發性和繼發性RP的鑒別、對繼發性RP的預測、判斷疾病的嚴重程度等方面。

3 臨床表現

本征多見于青壯年女性，呈家族傾向，高冷地區及冬春季節更多見。典型表現為當受寒冷或情緒變化等刺激時肢端皮膚依次出現蒼白、紫紺和潮紅“三相”顏色變化或蒼白到紫紺及紫紺到潮紅“雙相”顏色變化。常先從指尖開始，之后波及整個手指，甚至手掌。后期可能伴隨疼痛或感覺異常，嚴重者甚至出現肢端潰瘍等。原發性RP常對稱發作，而繼發性RP常單側發病，下肢易受累[1]。RS好發于手指，偶累及足趾，僅約5%的RS患者以足趾癥狀為首發表現，極少患者舌、鼻、耳可發生RP，以鼻阻、麻木、構音困難及“三相”或“雙相”顏色變化為主要臨床表現[4]。

4 診斷與鑒別診斷

1992年LeRoy和Medsger提出了RS的診斷標準，由于對該病認識的不斷加深，該診斷標準在臨床上的應用目前較為局限。2014年由Maverakis等[5]12位專家經過幾輪討論后對RS及原發性RP的診斷制定了一個新的標準，較以往標準有較大的變化，主要分三步進行，具體步驟見圖1。RS主要與手足發紺癥、網狀青斑、凍瘡、腕管綜合征、紅斑性肢痛癥相鑒別。

原發性RP診斷標準：(1)符合RS的診斷；(2)毛細血管鏡鏡下未見結構異常；(3)體格檢查中未發現提示繼發性RP的體征，如潰瘍、壞疽、鈣化；(4)無結締組織疾病病史，如系統性硬化癥、紅斑狼瘡等；(5)抗核抗體陰性或者弱陽性；滿足(1)～(5)項即可診斷為原發性RP。診斷原發性RP應十分慎重，因為部分結締組織病的早期抗核抗體譜可能為陰性或僅為弱陽性。

圖1 RS的診斷步驟與標準

針對繼發性RP，專家組沒有提出具體的診斷標準。不過專家組普遍認為滿足RS診斷后患者指(趾)端皮膚出現潰瘍、壞疽、肢端硬化，或毛細血管鏡下出現異常的毛細血管可診斷為繼發性RP，同時自身抗體(如抗核抗體、抗線粒體自身抗體等)強陽性也可幫助診斷繼發性RP。

5 RS的治療

目前尚無根治RS的方法，對于繼發性RP，重點是治療原發疾病。目前的治療措施可以減緩疾病的進展及減輕發作時的癥狀，主要包括一般治療、藥物治療、手術治療及其他治療。

5.1 一般治療 由于寒冷等刺激可誘發RS患者癥狀發作，因此避免各種刺激因素非常重要，可減少疾病的發作頻率。Dreyfuss等[6]報道吸煙和RS有一定的關系，另有研究者也報道吸煙可加重RS患者的病情，因此戒煙是非常有必要的。此外，生物反饋療法有一定的近期療效，但遠期療效不確切。

5.2 藥物治療 對于經一般治療無效的RS患者，藥物治療仍是目前主要的治療手段，可減少疾病的發作次數，減輕疾病發作時的嚴重程度，但對潛在的病因無效。

5.2.1 鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類較非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑有更強的擴血管作用，常作為RS的首選藥物。一項多中心隨機對照研究表明，給予硝苯地平30～60 mg/d可降低RS發病頻率達66%[7]；同時，一項Meta分析顯示，硝苯地平治療繼發性RP后平均每周發作少于2.8～5.0次，嚴重程度減少約33%[8]。其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如氨氯地平、尼卡地平也常用于治療RS，效果與硝苯地平有一定差異。

5.2.2 α-受體拮抗劑 在抗交感神經藥物中僅α-受體拮抗劑有治療效果，且近年來對α2c受體拮抗劑研究較多。Wise等[9]觀察OPC-28326對冷刺激后皮膚溫度和肢體血流的作用，結果服用40 mg OPC-28326的試驗組達到50%緩解的平均時間為5.8 min，而對照組為10.0 min。

5.2.3 血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑 依那普利、卡托普利作為血管緊張素轉換酶抑制劑代表藥物治療RS時能夠使肢端皮膚血流增加，但對發作頻率及嚴重程度無明顯效果，但也有研究報道此類藥物能降低原發性RP的發病頻率[10]。但Wood等[11]發現口服氯沙坦50 mg/d和硝苯地平40 mg/d都能降低發病頻率及減輕嚴重程度，但氯沙坦效果明顯更佳且不良反應更少。總體來說，此類藥物對RS的治療是有益的。

5.2.4 前列腺素及其類似物 前列腺素具有抗血小板和血管舒張的作用，臨床上常用來治療嚴重肢端缺血的患者。有研究者連續5 d靜脈給予伊洛前列素來治療合并肢端潰瘍的RS患者，發現其能夠明顯減輕患者癥狀并促進潰瘍愈合，但對RS治療無效[9]。此類藥物不良反應較多，臨床上選擇應慎重。

5.2.5 磷酸二酯酶抑制劑 西地那非是一種磷酸二酯酶抑制劑，它通過增強cGMP途徑導致血管擴張。Fries等[12]用每日2次50 mg的西地那非和安慰劑對研究對象進行治療，發現前者能夠降低發病頻率達33%，發作時間達44%，同時還能夠增加RS患者毛細血管的血流速度。類似的研究顯示，他達那非、伐地那非也能夠明顯改善RS患者的癥狀。

5.2.6 選擇性五羥色胺再攝取抑制劑 這類藥物能夠有效地抑制神經元從突觸間隙中攝取五羥色胺。一項隨機研究顯示，給予氟西汀20 mg/d治療的RS患者癥狀明顯改善，且冷刺激后皮膚溫度增高，而硝苯地平治療前后變化不大[13]。

5.2.7 硝酸甘油 硝酸甘油可經口服、靜脈滴注或局部應用等方式來治療RS，但因其可導致頭痛、低血壓等并發癥而不作為RS的一線治療。一項多中心隨機研究顯示，局部應用硝酸甘油可明顯改善患者癥狀，但發病頻率及發作時間和安慰劑對比并無明顯差異。

5.2.8 其他藥物 抗氧化劑普羅布考能夠保護血管內膜，有研究者發現給予普羅布考500 mg/d能夠明顯降低RS患者發作次數。內皮素受體拮抗劑波生坦因具有血管擴張作用，目前主要用于治療肺動脈高壓，也有研究顯示該藥能夠明顯降低硬皮癥合并RS患者肢端潰瘍的發生率[14]。其他一些藥物也能夠改善癥狀、減輕肢體缺血，例如他汀類、Rho激酶抑制劑[15]，但這些藥物缺少大規模的臨床研究結果證實。

以上藥物對治療RS都有一定的效果，但藥物順序的選擇目前還缺乏專家共識及指南推薦。Sinnathurai等[16]認為RP患者首選鈣通道拮抗劑治療，無效時可采用α受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及局部應用硝酸甘油等，當指(趾)端缺血時首選前列腺素類似物，其次可以選擇波生坦、西地那非等[17]。

5.3 外科治療 對于經內科治療無效或者病情嚴重導致肢端潰瘍、壞疽的RS患者可采用外科治療，外科治療可緩解疾病癥狀，但不能根治。目前常用的手術方法包括：胸/腰交感神經切除術、星狀神經節阻滯術、動脈外膜剝脫術、介入治療、清創術等。

5.3.1 胸交感節神經切除術 1929年報道了通過開胸行胸交感神經節切除術治療RP，由于胸腔鏡技術及微創技術的不斷發展，胸交感節神經切除術目前主要有胸腔鏡輔助下交感神經切除術、射線定位下化學性胸交感神經切除術、經皮射頻下交感神經熱凝術等術式。(1)胸腔鏡輔助下胸交感神經切除術：有研究者報道14例RS患者在胸腔鏡輔助下行胸交感神經切除術，術后患者癥狀均有所改善。由于解剖等因素胸交感神經切除術不能完全阻斷到指(趾)的交感神經傳導，術后復發概率較大，甚至可出現代償性出汗等并發癥。有Meta分析結果顯示，胸腔鏡輔助下胸交感神經切除術術后短期效果達到90%左右，遠期效果繼發性RP達89%，但原發性RP僅58%[17]，其對95%的RS患者肢端潰瘍的愈合有促進作用，同時也有研究顯示雖然術后復發率較高，但其可以明顯減輕復發后的癥狀。(2)射線定位下化學性胸交感神經切除術：1990年有研究者報道在CT引導下用苯酚對胸交感神經節進行滅活來治療RS，其較胸腔鏡下胸交感神經節切除術有費用低、創傷小、恢復快、可重復性高等優勢。國內學者也報道，在X射線透視下利用苯酚滅活交感神經節治療RS，首次有效率高達85.5%，遠期復發率約30.5%，由于X射線下不能直視神經結構，操作難度較大，容易出現并發癥，如氣胸、竇性心動過緩等，和X線片相比，CT有圖像清晰、定位準確可辨等優勢，氣胸、Horner綜合征等并發癥發生率大大下降[18]，并且該操作甚至可以在門診進行。(3)胸交感神經節射頻熱凝術：研究者報道了對110例RS患者行胸交感神經射頻熱凝術，與化學性胸交感神經去除術相比，射頻電凝可以有效控制組織損傷范圍，化學性神經炎、神經痛等并發癥明顯減少[19]。Gabrhelik等[20]發現，在胸2(T2)和胸3(T3)兩個水平進行交感神經射頻治療的療效無明顯差異，但前者并發癥發生率更低。

5.3.2 腰交感神經切除術 對于下肢血管痙攣的RS患者腰交感神經切除術是一項可行的選擇，接受此手術的患者中超過90%癥狀可達到長期緩解。和胸交感神經切除術類似，開放性腰交感神經切除術已被淘汰，腹腔鏡輔助下和射線定位下化學性腰交感神經切除術效果更好、并發癥更少，在臨床上的應用更加廣泛。

5.3.3 星狀神經節阻滯術 星狀神經節阻滯術可應用于多種疾病的治療，例如手汗癥、RS、交感性頸椎病等。該方法通過頸6(C6)或頸7(C7)橫突注射化學滅活劑阻滯交感神經，以出現霍納綜合征為成功標志。武朝霞等[21]對13位患者進行星狀神經節阻滯和臂叢神經交感神經阻滯，1年后隨訪發現有7位患者痊愈、5位顯效、1位有效。但由于其顯效成功標志為出現霍納綜合征，影響美觀；且合并氣胸、臂叢麻痹等并發癥的情況較多，故其在臨床上的應用也明顯受到限制。

5.3.4 動脈外膜剝脫術 通過去除動脈的外膜使血管處于去交感狀態，從而緩解痙攣性發作，改善微循環等，該術式主要針對肢端嚴重缺血的RS患者。(1)掌指動脈外膜剝脫術：1980年有研究者報道8例接受雙側指固有動脈、指掌側總動脈外膜剝脫術的患者，癥狀緩解明顯，也有行單側指掌側總動脈外膜剝脫術后雙側手指癥狀緩解的報道[22]。一篇Meta分析結果發現，84%的患者接受掌指動脈外膜剝脫手術后癥狀明顯緩解，避免了截指(趾)，但仍有高達16%的患者潰瘍恢復不完全[23]。(2)肱動脈外膜剝脫術：王書平等[24]采用剝脫肱動脈外膜治療18例RS患者，平均隨訪51個月，15例患者完全緩解，有效率高達89%。其較掌指動脈外膜剝脫術有創傷小、易操作、作用快等優勢。(3)射頻消融交感神經：湯敬東[25]報道在腋動脈水平選取3個點，利用血管腔內射頻消融系統消融交感神經支，術后給予華法林、阿司匹林等治療，隨訪1年患者癥狀未見復發。由于該報道為個案報道，故需要更多的臨床研究來驗證其的有效性及可行性。

5.3.5 介入治療 李昭輝等[26]利用血管腔內技術將導管植入雙側肱動脈或橈動脈，經導管推注罌粟堿、前列地爾等藥物來治療RS，37例患者有24例癥狀明顯緩解，療效肯定。

5.3.6 清創術 對嚴重缺血致手指潰瘍的RS患者須行外科清創，對于手指(足趾)壞疽的RS患者必須行截指(趾)術，其可以防止肢體壞死平面上移、壞死物質回收入血導致全身臟器功能損傷等情況。

5.4 其他療法 在21世紀以前RS患者經內外科治療無效時行截指(趾)術，但隨著對該病認識的不斷加深及微創技術的不斷發展，目前有一些方法可幫助患者改善癥狀從而避免截指(趾)，主要包括肉毒素注射法、脊髓刺激療法等。

5.4.1 肉毒素注射法 2004年Sycha等[27]報道了2例RS患者局部注射肉毒素治療后，手指麻木、木僵癥狀緩解、肢端血供增加。局部注射肉毒素對治療RS有效，但各個治療中心對肉毒素的注射劑量、部位不一致，需要更多的臨床研究來明確注射劑量和部位。有研究顯示，在超聲輔助下注射可以明顯提高治療有效率，同時減少藥物劑量[28]。

5.4.2 脊髓刺激療法 有研究報道，對3例RS患者(5條肢體)應用脊髓刺激療法后患者疼痛緩解、發作次數減少、經皮血氧飽和度增加等。目前，脊髓刺激療法在治療RS患者中應用較少，大部分報道為病例報告[29]，回顧性及前瞻性研究較少，故需要更多的臨床研究來驗證其有效性及可行性。

6 展 望

目前RS的病因及發病機制尚不明確，有待進一步研究。隨著輔助檢查的發展有很多原發性RP的患者逐漸找到了病因，同時某些輔助檢查還能預測繼發性RP。外科微創技術的發展使RS患者的治療更加有效、并發癥更少，但很多方案報道較少，需更多的臨床研究來驗證其有效性與可行性。聯合治療較單一方案治療效果可能更佳，例如交感神經切除術聯合動脈外膜剝脫術、術后聯合內科藥物治療等。激光有精確控制組織損傷范圍、無創等優勢，在CT介導下激光代替化學滅活劑行交感神經節切除術療效可能更好。自體造血干細胞移植術作為一種治療肢體缺血的有效方法，能否用于RS的治療需要臨床研究來證實。相信隨著醫學的不斷進步，RS患者的治療將更加合理和有效。

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國家自然科學基金資助項目(81470583)；重慶市科委科技支持項目(cstc2013jcyjA10089)。 作者簡介：汪海洋(1992-)，住院醫師，碩士，主要從事周圍血管疾病方面的研究。△

，E-mail：sjming01@163.com。

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