血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響

陳士卉，陳光艷，紀書成

(漣水縣中醫(yī)院：1.藥劑科；2.內(nèi)分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

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·經(jīng)驗交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.036

血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響

陳士卉1，陳光艷2，紀書成3

(漣水縣中醫(yī)院：1.藥劑科；2.內(nèi)分泌科；3.老年科，江蘇淮安 223400)

目的 探討血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響。方法 將2013年1月至2016年2月該院收治100例糖尿病腎病患者隨機分為對照組與觀察組各50例，對照組采用常規(guī)對癥處理，口服二甲雙胍+貝那普利+格列齊特，觀察組在此基礎上加用血必凈注射液，連續(xù)治療3周。比較兩組治療前、治療3周后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)、脂蛋白[Lp(a)]、組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、血管性假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素(ET)等糖代謝、腎功能指標、凝血纖溶及血管內(nèi)皮指標的變化，并比較兩組治療后不良反應的發(fā)生情況。結(jié)果 治療3周后，兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c、BUN、Scr、U-TP、TM、vWF、ET、Lp(a)、PAI-1水平較治療前均降低，且觀察組上述指標均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者t-PA、AT-Ⅲ水平均較治療前上升，且觀察組t-PA、AT-Ⅲ均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療期間均未見藥物不良反應。結(jié)論 采用血必凈注射液治療糖尿病腎病，可明顯改善患者的糖代謝，優(yōu)化其腎功能，維持患者凝血纖溶系統(tǒng)平衡，改善患者血管內(nèi)皮功能。

血必凈注射液；糖尿病腎病；凝血纖溶系統(tǒng)；內(nèi)皮功能

糖尿病腎病系由慢性高血糖所致代謝紊亂、血流動力學改變引起的腎小球硬化癥，為糖尿病常見并發(fā)癥，是導致患者死亡的重要原因[1]。目前尚未完全闡明糖尿病腎病的機制，多認為與氧化應激反應、血管活性因子、蛋白質(zhì)非酶糖化、多元醇通路激活、炎性因子介導等共同作用有關[2]。才真等[3]發(fā)現(xiàn)，凝血纖溶系統(tǒng)異常均參與糖尿病腎病的發(fā)病過程。糖尿病腎病凝血因子活性上調(diào)，導致腎小球細胞外基質(zhì)增多，引起纖維蛋白沉積，造成腎小球硬化。同時糖尿病腎病患者炎癥及免疫系統(tǒng)激活，可促進纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表達、抑制組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放，導致機體處于高凝狀態(tài)，抑制腎小球纖維蛋白溶解，促進細胞外基質(zhì)沉積，加快腎小球硬化進展。此外，微血管內(nèi)皮細胞損傷同樣在糖尿病微血管病變中有其重要作用，高倩等[4]認為，血管性假性血友病因子(vWF)、內(nèi)皮素(ET)表達上調(diào)均與糖尿病腎病的血管內(nèi)皮損傷有關。早期對糖尿病腎病的治療主要采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物，且可通過下調(diào)炎癥表達，延緩糖尿病腎病進展，但療效有限。血必凈注射液的主要成分為赤芍、紅花黃色素A、當歸、丹參素、川芎嗪等活血化瘀藥物，可減少炎性滲出、改善微循環(huán)、抑制血小板聚集。且曹莉等[5]發(fā)現(xiàn)，血必凈可拮抗內(nèi)毒素，改善凝血機制異常，調(diào)控機體免疫反應。基于此，為探討血必凈注射液對糖尿病腎病患者凝血纖溶系統(tǒng)及血管內(nèi)皮功能的影響，本院對收治的100例患者進行了對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年2月本院收治的100例糖尿病腎病患者。納入標準：(1)符合中華醫(yī)學會糖尿病分會通過的糖尿病腎病診斷標準[6]；(2)有確切糖尿病病史，連續(xù)3次尿蛋白排泄率(UAER)檢查均在20～200 μg/min，伴持續(xù)性蛋白尿癥狀；(3)年齡大于18歲；(4)未進行透析治療；(5)自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)過敏體質(zhì)者；(3)依從性差，無法規(guī)律用藥者；(4)合并原發(fā)性腎臟疾病者；(5)合并嚴重心腦血管、肝臟及造血系統(tǒng)原發(fā)病者；(6)合并惡性腫瘤者；(7)入組1個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等代謝紊亂或急慢性感染者。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，各50例。觀察組男27例，女23例；年齡25～79歲，平均(55.6±10.5)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(25.6±2.1)kg/m2，糖尿病病程(8.2±3.5)年；收縮壓(119.5±1.7)mm Hg，舒張壓(78.9±3.4)mm Hg。對照組男26例，女24例；年齡24～78歲，平均(55.9±10.3)歲；BMI(25.7±2.2)kg/m2，糖尿病病程(8.6±3.1)年；收縮壓(119.7±1.5)mm Hg；舒張壓(78.6±3.5)mm Hg。兩組患者性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血壓等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 方法 兩組患者均給予飲食控制，限蛋白質(zhì)攝入量(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)，限氯化鈉攝入量(6 g/d)，控制血壓(舒張壓80～85 mm Hg)，糾正水電解質(zhì)紊亂，糾正酸中毒。對照組采用二甲雙胍(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批號20100804，規(guī)格0.25 g)+貝那普利(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批號20100506，規(guī)格10 mg)+格列齊特(遼寧諾維諾制藥有限公司，批號20100830，規(guī)格80 mg)方案。口服二甲雙胍0.5～2.0 g/d，分2～3次服用；口服貝那普利，每次10 mg，每日1次；口服格列齊特，80～320 mg/d，分2～3次服用，共治療3周。觀察組在對照組基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司，批號20110518，規(guī)格10 mL)治療，50 mL血必凈注射液+250 mL生理鹽水靜脈滴注，每日1次，共治療3周。

1.3 觀察指標 兩組均于治療前、治療3周后測定各項指標的變化。(1)糖代謝指標。抽取空腹肘靜脈血5 mL，采用雅培血糖儀，應用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平；采用美國IMMULITE檢測儀，應用化學發(fā)光測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。(2)腎功能指標。采用德靈RXL全自動生化分析儀測定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)水平。(3)凝血纖溶指標。脂蛋白[Lp(a)]采用免疫比濁法測定，t-PA、PAI-1、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)采用發(fā)色底物法檢測，試劑購自武漢博士德生物工程有限公司，儀器為美國貝克曼庫爾特ACL9000型全自動血凝分析儀、美國Alisei全自動酶聯(lián)免疫分析儀，嚴格參照試劑使用說明進行操作。(4)血管內(nèi)皮指標。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、vWF水平，放射免疫法測定血ET水平，試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司，嚴格參照試劑使用說明操作。(5)觀察兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后糖代謝指標比較 治療前，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c水平較治療前均降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后糖代謝指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.2 兩組治療前后腎功能指標比較 治療前，兩組BUN、Scr、U-TP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組BUN、Scr、U-TP水平較治療前均降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.3 兩組治療前后凝血纖溶指標比較 治療前，兩組各項凝血纖溶指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組Lp(a)、PAI-1水平均降低，t-PA、AT-Ⅲ水平均上升，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且觀察組Lp(a)、PAI-1水平均低于對照組，t-PA、AT-Ⅲ水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后凝血纖溶指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較 治療前，兩組血管內(nèi)皮功能各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3周后，兩組患者TM、vWF、ET均較治療前降低，且觀察組上述3項指標水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標比較

*：P<0.05，與同組治療前比較；#：P<0.05，與對照組治療3周比較

2.5 兩組治療后不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者治療前后均完成肝腎功能及心電圖檢查，無1例出現(xiàn)與藥物相關肝腎功能損傷。

3 討 論

糖尿病腎病系糖尿病常見慢性微血管并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、腎功能進行性降低等，若未及時干預可能進展為終末期尿毒癥，影響患者預后。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，全身炎性反應、凝血纖溶機制異常、血管內(nèi)皮功能損傷均參與糖尿病腎病的發(fā)病過程[7]。糖尿病患者凝血系統(tǒng)活化，抗凝血酶活性降低，凝血因子水平上調(diào)。徐豐博等[8]發(fā)現(xiàn)，凝血因子及凝血酶原均受到胰島素水平、血漿葡萄糖水平的影響，且隨血糖水平的上調(diào)而上升。同時糖尿病患者多存在獲得性蛋白C缺陷，其對活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ中和作用降低，導致凝血系統(tǒng)激活，且糖尿病腎病患者血漿凝血因子上升較單純糖尿病更為顯著，其凝血亢進現(xiàn)象更明顯。也有學者提出，大部分糖尿病腎病患者其AT-Ⅲ活性均處于較低水平[9]。AT-Ⅲ為人體內(nèi)關鍵抗凝物質(zhì)，正常生理條件下，可與肝素結(jié)合抑制凝血酶活性，促進凝血因子滅活，而病理狀態(tài)下，血AT-Ⅲ表達下調(diào)，引起血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者治療前PAI-1、Lp(a)處于較高水平，AT-Ⅲ表達水平較低，與上述結(jié)論一致。

纖溶系統(tǒng)為維持機體血液通暢的關鍵系統(tǒng)，t-PA、PAI-1則為機體纖溶調(diào)節(jié)的關節(jié)物質(zhì)，二者功能平衡是預防血栓形成的前提[10]。t-PA可激活組織纖溶酶原使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，促使纖維蛋白降解。PAI則可與t-PA結(jié)合形成復合物，促使t-PA喪失活性，并抑制人體纖溶系統(tǒng)功能。t-PA作用弱化或PAI作用強化均可引起纖溶調(diào)節(jié)失衡，減弱局部纖溶作用，引起血流灌注不足，造成血管內(nèi)皮功能受損[11]。且一般糖尿病患者均存在胰島素抵抗表現(xiàn)，長期高血糖、高胰島素水平可能導致血管內(nèi)皮細胞合成及釋放高水平PAI-1，抑制t-PA釋放，影響纖溶功能[12]。同時糖尿病腎病患者血漿PAI活化更為顯著，其細胞外基質(zhì)釋放過多，t-PA參與腎小球、血管內(nèi)血栓及基質(zhì)降解過程，并抑制絲氨酸蛋白酶活性，最終阻斷纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，引起t-PA、PAI-1表達失衡[13]。本研究中，糖尿病腎病患者在接受治療前，t-PA表達水平較低，PAI-1表達水平較高，二者調(diào)節(jié)平衡失衡，證實糖尿病腎病患者存在明顯纖溶抑制表現(xiàn)。

此外，微血管內(nèi)皮細胞損傷同樣參與糖尿病腎病的發(fā)病過程。TM為血管內(nèi)皮細胞表層糖蛋白，來源于血管內(nèi)皮細胞[14]。正常生理狀態(tài)下，TM是保護血管內(nèi)皮細胞的關鍵物質(zhì)，其對凝血酶有高度親和力，促進蛋白C表達上調(diào)，抑制凝血反應，發(fā)揮抗凝效應。而糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮細胞受損，可溶性TM片段水平上調(diào)，蛋白C活性降低，抗凝效應弱化，導致機體抗凝抑制，使得血液處于高凝狀態(tài)，加重內(nèi)皮細胞損傷[15]。vWF為血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的糖蛋白，可介導血小板黏附于血管受損部位，同時可與Ⅷ結(jié)合，保護血管內(nèi)皮功能，vWF上調(diào)，提示微血管病變發(fā)生。ET為縮血管肽物質(zhì)，組織缺氧或微循環(huán)障礙條件下，血管內(nèi)皮細胞受損加重，ET釋放增多。且熊曉清等[16]發(fā)現(xiàn)，ET與糖尿病患者HbA1c表達呈正相關。同時ET參與了糖尿病腎病患者腎臟病變的進展過程。腎臟為合成及分泌ET的關鍵器官，隨糖尿病病程的增加，患者內(nèi)皮細胞受損加重，ET釋放增多，血管痙攣加重，血管內(nèi)皮功能進一步受損，腎小球血管通透性增加。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前，所有患者TM、vWF、ET均處于較高水平，提示糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮功能受損相對嚴重。

血必凈注射液的主要成分為川芎嗪、赤芍、丹參素、紅花黃色素等，川芎嗪有鈣離子拮抗作用，可抑制紅細胞聚集，拮抗血小板聚集及黏附，抑制血栓形成；丹參素則可選擇性抑制血小板合成，同時可擴血管，改善機體微循環(huán)，保護血管內(nèi)皮功能；紅花黃色素則可抗凝血、抑制血栓形成，同時具備較好的耐缺氧能力，有顯著的抗炎作用，可通過降低蛋白尿水平，改善糖尿病腎病患者的腎臟炎性反應。且藥理學研究證實，活血化瘀中藥可增加血流量，降低毛細血管通透性，改善局部血液循環(huán)，減少血小板黏附及聚集，促進凝血纖溶系統(tǒng)恢復正常[17]。本研究中，對照組采用常規(guī)對癥處理，觀察組加用血必凈注射液治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后糖代謝指標、腎功能指標改善幅度均優(yōu)于對照組，同時患者凝血纖溶系統(tǒng)指標及血管內(nèi)皮細胞功能均顯著改善。

綜上所述，在糖尿病腎病患者的臨床治療中，加用血必凈注射液治療，可改善患者腎功能、血管內(nèi)皮功能，維持凝血纖溶系統(tǒng)平衡，有較高的臨床應用價值。

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陳士卉(1975-)，副主任藥師，本科，主要從事藥事管理與臨床藥學方面的研究。

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