益生菌治療重癥急性胰腺炎的隨機對照試驗Meta分析

王茂林,陳 竹,馮碧敏,王國俊△

(1.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000； 2.西南醫科大學藥學院臨床藥學系，四川瀘州 646000)

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

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·循證醫學· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.024

益生菌治療重癥急性胰腺炎的隨機對照試驗Meta分析

王茂林1，2,陳 竹2,馮碧敏2,王國俊1，2△

(1.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川瀘州 646000； 2.西南醫科大學藥學院臨床藥學系，四川瀘州 646000)

目的 系統評價益生菌在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中的安全性和有效性。方法 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline、中國生物醫學文獻服務數據庫(CBM)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方學術期刊全文數據庫，全面查找益生菌治療SAP的臨床隨機對照試驗(RCTs)，采用Review Manager5.3軟件進行統計分析。結果 共納入12篇RCT研究，共910例患者，Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組在病死率[RR=0.97，95%CI(0.63，1.49)，P=0.88]、多器官功能障礙發生率[RR=0.72，95%CI(0.49，1.06)，P=0.10]及胰腺相關感染率[RR=0.76，95%CI(0.54，1.07)，P=0.12]等方面比較，差異均無統計學意義；但兩組住院時間[MD=-3.74，95%CI(-6.37，-1.12)，P=0.005]及腸缺血壞死發生率[RR=11.39，95%CI(1.5，86.4)，P=0.02]比較，差異均有統計學意義。結論 益生菌不能有效改善SAP患者的相關臨床指標，同時會增加患者腸缺血壞死的發生風險，但可以縮短患者的住院時間。

益生菌；重癥急性胰腺炎；Meta分析

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是指由多種病因引起胰酶激活，繼以胰腺局部炎性反應為主要特征的一種臨床常見的急腹癥[1]。20%～25%的患者臨床上病情重，出現局部或全身并發癥、多器官功能衰竭，甚至危及生命，稱為重癥AP(severe acute pancreatitis，SAP)[2]，其繼發的胰腺壞死組織感染患者的病死率高達40%[3]，腸道內菌群失調，腸黏膜屏障功能障礙和腸源性細菌易位被認為是導致胰腺壞死組織及胰周積液感染的主要原因[4]。故SAP患者腸道正常細菌微生態的維護，腸黏膜屏障功能的監測及腸源性細菌易位的預防成為近年研究的熱點，益生菌的使用也成為研究熱點之一，同時也存在極大的爭議。2014年由Gou等[5]就益生菌在SAP治療中的意義做了Meta分析，但其數據不全，漏收了Wang等[6]、李進等[7]的研究，存在局限性，之后又出現一些新的研究，因此有必要對益生菌治療SAP的安全性和有效性重新進行評價，以期得到更可靠的循證依據，更好地為臨床用藥提供支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 根據中文關鍵詞“益生菌、益生元”和“重癥急性胰腺炎”檢索中國生物醫學文獻服務數據庫(CBM)、中國科技期刊數據庫(VIP)、中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方學術期刊全文數據庫；用英文關鍵詞“severe acute pancreatitis、probiotics、prebiotics、 synbiotics”檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等數據庫。檢索時間均從建庫到2016年5月。手工檢索相關系統綜述、病例分析等文獻以作補充，文種不限。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)文獻類型，檢索所有關于益生菌治療SAP的隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象，不限國籍、性別、年齡等，符合各國AP診治指南明確診斷為SAP的患者，益生菌組和對照組的基線情況基本一致，具有可比性；(3)干預措施，益生菌組在常規治療(包括禁食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰液分泌、維持水電解質平衡等治療)和應用腸內營養(EN)液的基礎上，加用益生菌治療，對照組單純采用常規治療和應用EN液(未加用益生菌和其他藥物)；(4)結局指標，主要有病死率、多器官功能障礙、胰腺相關感染、腸缺血壞死、總感染率、并發癥發生率、外科手術實施情況及平均住院時間等。排除標準：語種不是中英文且聯系作者沒有回復者或僅能查閱摘要；動物實驗；綜述； SCI或中文核心期刊目錄未收錄。

1.3 資料提取 兩名評價員根據預先制定的納入和排除標準獨立地進行文獻篩選和資料提取，如果出現爭議則通過第3名評價員的討論予以解決，無法獲取的資料通過聯系通信作者予以補充。提取資料內容：納入研究的發表時間、樣本量、干預措施、療程、隨機分配方法、盲法、分配方案隱藏、選擇性報告及相關結局指標等。

1.4 質量評價 采用改良Jadad評分，同時根據Cochrane協作網偏倚風險評價工具和標準對納入研究進行評價，所含指標：隨機方法(randomization)、隨機序列的產生(random sequence generation)、盲法(blinding)、分配隱藏(allocation concealment)、數據缺失(incomplete outcome date)、選擇性報道結果(selective reporting)和其他偏倚。

1.5 統計學處理 效應量選擇：根據Cochrane協作組提供的RevMan5.3軟件，計數資料采用相對危險度(RR)及95%置信區間(95%CI)；計量資料采用加權均數差(MD)及95%CI。異質性檢驗：采用χ2檢驗評價同類研究間的異質性，當I2≤50%，P≥0.10說明納入文獻間有同質性時，采用固定效應模型；若I2>50%，P<0.10研究間有異質性，采用亞組分析后仍有異質性，則使用隨機效應模型合并統計量。

2 結 果

2.1 檢索結果及文獻質量評價結果 通過檢索共得到460篇文獻，查重后剩下171篇，閱讀摘要除去與研究目的無關的78篇，只有摘要發表的6篇，綜述、回顧性分析、個案報道等40篇，動物實驗21篇，詳細數據無法獲得文獻1篇，沒有明確結局指標的文獻1篇，進一步通讀全篇，除去不是SCI、中文核心期刊及干預措施不符合條件的13篇， 最終入選12篇(圖1)。所有研究均為RCT，其中1項研究[10]為多中心的RCT，4項研究[6，10，12-13]提及具體隨機分組方法，6項研究[6，9，10，12-13，15]為雙盲，5項研究[8-10，12-13]提及采用分配隱藏，納入研究的質量評價見表1。該表得出了改良Jadad評分，同時得出Cochrane5.3評價風險偏移圖表，見圖2。

2.2 益生菌的使用情況 12項研究中有1項研究[13]的益生菌使用種類不清楚，2項研究[8，15]單獨使用了一種菌株，其他研究使用了2種及以上的菌株組成的復合益生菌。見表2。

圖1 文獻檢索、篩選流程和檢索結果

圖2 Cochrane 5.3風險偏移評估圖

2.3 其他基線特征 納入研究樣本量為25～296例不等，共納入SAP患者910例，其中益生菌組471例(益生菌聯合EN液)；對照組439例(EN液)。8項研究[6-7，10，12-14，16-17]診斷符合急性生理學與慢性健康狀況(APACHE-Ⅱ)評分大于或等于8分；6項研究[6，8-10，12-13]診斷符合C反應蛋白(CRP)≥150 mg/L；4項研究[,8-10，14]診斷符合Glasgow評分大于或等于3分；2項研究[7，17]的診斷符合Ranson評分大于或等于3分；1項研究[15]的診斷符合改良Marshall評分大于或等于2分。綜合12篇研究的原發病因主要有酒精性SAP、膽源性SAP、高脂血癥性SAP及由暴飲暴食引起的SAP，以酒精性和膽源性SAP為主。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 病死率 10項研究[6-14，17]報道了病死率(n=846)，在Besselink等[10]的研究中益生菌組的病死率明顯高于對照組，其他研究中益生菌組的病死率都未高于對照組。Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組的病死率比較，差異無統計學意義[RR=0.97，95%CI(0.63，1.49)，P=0.88)]，納入研究間不存在異質性(I2=32%，P=0.15)，因此采用固定效應模型分析，見圖3A。

表1 納入研究的質量評價表

續表1 納入研究的質量評價表

表2 各研究益生菌的使用情況

2.4.2 多器官功能障礙 7項研究[6，8-11，13，17]報道了多器官功能障礙的發生情況(n=693)，其中在Besselink等[10]的研究中益生菌組18例，多器官功能障礙發生率為11.8%；對照組11例，發生率為7.6%，益生菌組的發生率明顯高于對照組，其他研究中益生菌組多器官功能障礙的發生率都小于對照組。Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組多器官功能障礙發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.72，95%CI(0.49，1.06)，P=0.10]，納入研究間不存在異質性(I2=26%，P=0.23)，采用固定效應模型分析，見圖3B。

2.4.3 胰腺相關感染 8項研究[6-11，14-15]報道了胰腺相關感染的發生情況(n=726)，其中在Besselink等[10]和朱豫萌等[15]的研究中益生菌組胰腺相關感染發生率高于對照組，其他研究中益生菌組的發生率均未超過對照組。Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組胰腺相關感染發生率比較，差異無統計學意義[RR=0.76，95%CI(0.54，1.07)，P=0.12]，納入研究間不存在異質性(I2=23%，P=0.24)，因此采用固定效應模型分析，見圖3C。

2.4.4 總感染 5項研究[9-11，13，17]報道了總感染的發生情況(n=525)，在Besselink等[10]的研究中益生菌組的總感染率高于對照組，其他研究中益生菌組總感染率均未超過對照組。Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組總感染率比較，差異無統計學意義[RR=0.82，95%CI(0.63，1.06)，P=0.13]，納入研究間不存在異質性(I2=34%，P=0.19)，因此采用固定效應模型分析，見圖3D。

2.4.5 住院時間 7項研究[7，10，12-14，16-17]報道了住院時間(n=583)，其中在李詠梅[16]的研究中，平均住院時間太長，而在Sharma等[12]的研究中，平均住院時間太短。Meta分析結果顯示：益生菌組與對照組住院時間比較，差異有統計學意義[MD=-3.74，95%CI(-6.37，-1.12)，P=0.005]，納入研究間存在異質性(I2=79%，P<0.01)，探討其原因可能是由各研究所納入研究對象的基礎生理狀況，所采用的益生菌種類、用法用量，療程等的不同而產生，因此采用隨機效應模型分析，見圖3E。

2.4.6 其他結局指標 在腸缺血壞死方面，2項研究[10，15]報道了腸缺血壞死的發生情況，益生菌組與對照組差異有統計學意義[RR=11.39，95%CI(1.5，86.4)，P=0.02]，納入研究間不存在異質性(I2=23%，P=0.51)；而在外科手術實施率、泌尿道感染和全身炎癥反應綜合征(SIRS)發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

A:病率率；B：多器官功能障礙；C：胰腺相關感染；D：總感染；E：住院時間

圖3 益生菌組和對照組在病死率、多器官功能障礙、胰腺相關感染、總感染、住院時間的比較

3 討 論

本研究系統評價了益生菌用于治療SAP的安全性和有效性，結果表明：在SAP的治療中益生菌對患者相關臨床指標無明顯影響，但可以縮短住院時間[MD=-3.74，95%CI(-6.37，-1.12)，P=0.005]，在納入的7項研究[7，10，12-14，16-17]中，Besselink等[10]的研究表明益生菌組的平均住院時間明顯長于對照組，該研究的質量較高，風險偏移較低，權重較大，其他研究益生菌組的住院時間都短于對照組，同時各研究之間異質性較大(I2=79%，P<0.01)，其原因可能與各研究所納入患者的基礎生理狀況，所用的益生菌種類、用法用量及療程等的不同有關。而益生菌在治療SAP的過程中增加了腸缺血壞死的發生率，有2項研究報道了腸缺血壞死的發生情況，納入研究間無異質性(I2=23%，P=0.51)且益生菌組腸缺血壞死的發生率明顯高于對照組[RR=11.39，95%CI(1.5，86.4)，P=0.02][10，15]，故臨床上應該密切關注。

Meta分析為二次研究,其論證強度受到諸多因素的影響,因此存在一定的局限性：(1)納入研究的基線特征中，多數患者原發病因不一致，所使用的益生菌種類、數量、用法用量、療程等不盡相同。Sand等[18]研究表明，益生菌的療效可能還與其菌群和劑量相關，腸道中有上百種菌群，不過只有一部分能表現出益生菌的療效，這就造成一定的基線異質性。(2)納入文獻除了Besselink等[10]和Wang等[6]的研究樣本量相對較大外，其余都屬于小樣本研究，7篇屬于高質量文章，5篇質量相對較低，只有4篇明確提出了隨機序列的產生方法，6篇采用了雙盲且方法正確，因此存在實施偏倚和測量偏倚的可能；5篇采用了分配隱藏，所以存在選擇性偏移的可能；有部分文獻在結果指標和數據丟失上未進行報道，這對偏倚風險也會產生一定的影響。(3)部分結局指標的對照分析，所納入的研究較少，有的僅有兩項研究進行了報道，使得對Meta分析得出的結論需要持謹慎態度。(4)納入的國內研究所占比例較大，患者的種族、身體質量、病情嚴重程度、生理情況等可能存在差異，臨床應用時需根據患者的具體情況具體分析。由于納入的研究有限，今后還需更多高質量的RCT研究對結論進行驗證。

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Probiotics in the treatment of severe acute pancreatitis:a Meta-analysis of randomized controlled trials

WangMaolin1，2，ChenZhu2，FengBimin2，WangGuojun1,2△

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China；2.DepartmentofClinicalPharmacy,CollegeofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

Objective To systematically evaluate the safety and efficacy of probiotics in the treatment of severe acute pancreatitis (SAP).Methods The randomized controlled trials (RCTs) for studying probiotics in the treatment of SAP were retrieved from databases,including PubMed,Embase,Cochrane Library,Medline,Chinese Biomedical Literature Database (CBM),Chinese science and technology journal full-text database (VIP),China journal full-text database (CNKI),Wanfang academic journal full-text database.The methodological quality of included literatures was evaluated,and statistical analysis was performed via RevMan5.3 software.Results A total of 12 pieces of RCT literatures including 910 cases of patients with SAP were included.The results of meta analysis indicated that no statistically significant difference was found in the mortality [RR=0.97，95%CI(0.63，1.49)，P=0.88],the incidence rate of multiple organ dysfunction [RR=0.72，95%CI(0.49，1.06)，P=0.10] and the incidence rate of pancreas-related infections [RR=0.76，95%CI(0.54，1.07)，P=0.12] between the probiotics group and the control group;while there were statistically significant differences in the length of hospital stay [MD=-3.74，95%CI(-6.37，-1.12)，P=0.005] and the incidence rate of intestinal ischemia necrosis [RR=11.39，95%CI(1.5，86.4)，P=0.02].Conclusion Probiotics could not improve clinical outcomes of patients with SAP,and may increase risk for intestinal ischemic necrosis.However,it could shorten the length of hospital stay.

probiotics；severe acute pancreatitis；Meta-analysis

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

王茂林(1989-)，藥師，在讀碩士，主要從事消化內科用藥方面的研究?！?/p>

，E-mail:renren333@126.com。

2016年度重慶市出版專項資金資助項目

R576

A

1671-8348(2017)19-2672-05

2017-02-03

2017-04-08)