大黃對重癥急性胰腺炎患者血清高遷移率族蛋白B1影響的臨床研究

彭 艷，王學虎，余應喜，劉 瓊△

(重慶醫科大學附屬第一醫院：1.重癥醫學科；2.血管外科，重慶 400016)

?

大黃對重癥急性胰腺炎患者血清高遷移率族蛋白B1影響的臨床研究

彭 艷1，王學虎2，余應喜1，劉 瓊1△

(重慶醫科大學附屬第一醫院：1.重癥醫學科；2.血管外科，重慶 400016)

目的 觀察大黃灌腸對重癥急性胰腺炎(SAP)患者血清高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的影響。方法 選取2014年10月至2016年10月該院收集SAP患者60例，分為觀察組和對照組，各30例，對照組給予常規治療，觀察組加用大黃治療，分別在入院后第1、3、5天動態監測患者血清HMGB1水平，對患者進行急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分，觀察患者胃腸功能恢復時間、連續性腎臟替代療法(CRRT)治療時間。結果 入院第1天，兩組患者血清HMGB1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)； 第5天觀察組患者血清HMGB1水平較第1天明顯降低，且低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察組第3天與第1天血清HMGB1水平的差值與第3天APACHEⅡ評分呈明顯負相關(r=-0.604，P<0.05)。觀察組腹痛、腹脹緩解時間，排氣、排便時間及CRRT治療時間均較對照組短，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 大黃可能通過有效抑制晚期炎性因子HMGB1的表達，改善SAP患者的癥狀和轉歸。

大黃；重癥急性胰腺炎；高遷移率族蛋白B1

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)時，因涉及全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)，故有較高發的病死率。而炎性介質的級聯效應是造成輕癥胰腺炎發展成SIRS和MOF的主要原因[1]。因此，抑制炎性反應的研究成為熱門之一，某些抗炎化合物尤其是中藥對SAP的良好療效在臨床上得到驗證，其中大黃有廣泛的藥理作用且易于提取，在SAP的治療中受到廣泛關注。其作用機制不斷被報道，但均限于早期炎性因子[2]。近年來研究結果顯示，高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作為一種新穎的晚期促炎性細胞因子，可能參與SAP的病理過程，并在SAP的發病機制中發揮關鍵作用[3]。本研究旨在探討大黃對HMGB1水平的影響，分析大黃在重癥胰腺炎的臨床治療中可能的新的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013年中國急性胰腺炎診治指南作為診斷標準[4]，SAP：符合急性胰腺炎(AP)診斷標準，并伴有持續性(>48 h)臟器功能障礙(單器官或多器官)，改良Marshall評分大于2分。AP診斷標準：臨床上符合以下3項特征中的2項：(1)與AP符合的腹痛(急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射)；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少高于正常上限值的3倍；(3)增強CT/磁共振成像(MRI)或腹部超聲呈AP影像學改變。SAP患者均于發病后24 h內入院。收集2014年10月至2016年10月本院收治的SAP患者60例，用隨機數字法將其分為大黃治療組(觀察組)與常規治療組(對照組)，各30例。本研究通過本院倫理委員會審批，患者知情同意后進行。兩組患者性別、年齡、急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分、改良Marshal評分等基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組入院基本資料比較(n=30)

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均按照2013年中國急性胰腺炎診治指南進行治療,在常規給予禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抑酸、生長抑素、抗菌藥物，以及糾正水、電解質、酸堿平衡基礎上，觀察組加用生大黃3 g/kg，水200 mL煎煮15 min，自然冷卻至38～39 ℃，過濾去渣取汁，高位保留灌腸15 min以上，每天2次。對照組采用38～39 ℃肥皂水200 mL，高位保留灌腸15 min以上，每天2次。兩組均在腸蠕動恢復、大便通暢后停用。觀察胃腸功能恢復時間(腹痛、腹脹緩解時間和排氣、排便時間)與連續性腎臟替代療法(CRRT)治療時間。

1.2.2 標本的采集與處理 所有患者于入院第1、3、5天空腹抽取靜脈血3 mL，肝素抗凝，離心后取血清冷凍于-80 ℃冰箱保存備用,采用lnfinite M200系列酶聯免疫檢測儀，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定HMGB1水平。

2 結 果

2.1 兩組血清HMGB1水平比較 入院后第1天兩組血清HMGB1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組血清HMGB1水平均在第3天達到高峰，分別為(8.27±3.31)、(12.54±5.86)μg/L，與第1天比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；第5天兩組HMGB1水平與第1天比較均下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；且兩組第3天和第5天HMGB1水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不同時間HMGB1水平比較

*：P<0.05，與對照組比較；#：P<0.05，與同組治療第1天比較

2.2 血清HMGB1水平與APACHEⅡ評分相關性分析 觀察組第3天與第1天血清HMGB1水平差值與第3天APACHEⅡ評分呈明顯負相關(r=-0.604，P<0.05)。

2.3 兩組胃腸功能恢復時間及CRRT治療時間比較 觀察組腹痛、腹脹緩解時間，排氣、排便時間及CRRT治療時間均短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組胃腸功能恢復時間及CRRT治療時間比較

*：P<0.05，與對照組比較

3 討 論

SAP患者因胰腺出血壞死，常繼發感染、休克、MOF等多種并發癥，病死率高達36%～50%，如后期合并感染則病死率更高[5]。而早期器官功能衰竭始于SIRS[6]，隨后增加并發生持續性器官功能衰竭[7]。因此，SAP治療方法除禁食、胃腸減壓，運用抑制胰酶分泌制劑及應用抗菌藥物外，抑制炎性反應，降低炎性介質的級聯效應，以及降低過高的炎性細胞因子水平，也越來越受到國內外廣大學者的重視。

HMGB1是一種新穎的促炎性細胞因子[8]，隨著其晚期促炎作用的發現，HMGB1成為近年來危重醫學研究的熱點之一。現已證實,SAP時HMGB1作為晚期炎性因子[9]，通過誘導腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1和黏附因子等參與病程中瀑布樣級聯反應，對胰腺和胰外器官構成二次打擊，誘發SIRS，甚至導致多器官功能不全綜合征(MODS)[10]。本研究結果顯示，兩組患者血清HMGB1水平均在入院后第3天達到高峰，分別為(12.54±5.86)、(8.27±3.31)μg/L，與第1天比較差異均有統計學意義(P<0.05)；并且觀察組第3天與第1天血清HMGB1水平差值與第3天APACHEⅡ評分呈明顯負相關 (r=-0.604，P<0.05)，即血清HMGB1水平下降幅度越大，APACHEⅡ評分越低。結果表明，HMGB1水平與SAP的嚴重程度呈正相關。這與Schiraldi等[11]研究報道一致，該研究發現SAP患者血清HMGB1水平在發病72 h明顯升高，與健康對照組血清HMGB1水平相比較升高近3倍，并且與急性胰腺炎、MOF和感染的嚴重程度呈正相關。近年來研究發現，HMGB1可能通過自身毒性作用對SIRS的影響，以及對SAP腸黏膜屏障功能的影響參與SAP的病理過程，并在SAP的發病機制中發揮關鍵作用[12]。

本研究結果顯示，觀察組患者腹痛、腹脹緩解時間和排氣、排便時間均較對照組短，差異均有統計學意義(P<0.05)。大黃有通下和化淤的功效，能通利腸道，抑制腸道內細菌移位，減少了腸源性內毒素的產生，下調炎癥相關基因的表達從而減少體內炎性細胞因子的過度釋放，達到保護胰腺的功效[11]。其機制可以通過抑制核因子-κB(NF-κB)的活化，降低多種促炎性介質如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和一氧化氮(NO)的產生與釋放，從而直接或間接地減輕胰腺損傷。同時，可以終止SAP引起的SIRS全過程[13]。但這些均是對TNF-α、IL-1等炎癥級聯中的早期活化因子的作用，而對HMGB1晚期活化因子的作用國內外尚缺乏報道。本研究結果顯示，觀察組患者第3天和第5天血清HMGB1水平均明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。此外，觀察組CRRT治療時間均較對照組短，差異有統計學意義(P<0.05)。這說明大黃灌腸治療后不僅降低早期炎性因子水平[14]，也能顯著降低SAP患者晚期炎性因子HMGB1的水平，從而減輕炎性反應，減少CRRT治療時間，進一步改善SAP的癥狀和轉歸，為大黃對重癥胰腺炎的臨床治療提供新的依據。

綜上所述，晚期炎性因子HMGB1可以作為持續性器官衰竭的預測因子[15]，大黃通過調節HMGB1水平，減輕SAP、SIRS和MOF，從而改善疾病的癥狀和轉歸。此外，限于本研究樣本量仍偏少，尚需要大樣本的研究證明大黃治療胰腺炎的作用機制。

[1]陳平，袁耀宗．急性胰腺炎的病因與分類[J]．中華消化雜志，2013，33(11)：727-729．

[2]Lu X，Xiao W，Kang X，et al．The effect of Chinese herbal medicine on non-biliogenic severe acute pancreatitis:a systematic review and meta-analysis[J]．J Ethnopharmacol，2014，155(1)：21-29．

[3]Patel VS，Sitapara RA，Gore A，et al．High mobility group box-1 mediates hyperoxia-induced impairment of Pseudomonas aeruginosa clearance and inflammatory lung injury in mice[J]．Am J Respir Cell Mol Biol，2013，48(3)：280-287．

[4]王興鵬，李兆申，袁耀宗．2013年中國急性胰腺炎診治指南(2013，上海)[J]．中華胰腺病雜志，2013，13(2)：73-78．

[5]李維勤．重癥急性胰腺炎早期的重癥監護治療[J]．中華消化雜志，2014，34(3)：145-147．

[6]徐彥立．聯合血液凈化治療對重癥急性胰腺炎患者炎癥因子和療效的影響[J]．重慶醫學，2015，44(18)：2553-2554．

[7]王瑞，黃志寅，王默進，等．防治重癥急性胰腺炎臨床研究進展[J]．中華內科雜志，2016，55(6)：490-493．

[8]Kim SW，Jin Y，Shin JH，et al．Glycyrrhizic acid affords robust neuroprotection in the postischemic brain via anti-inflammatory effect by inhibiting HMGB1 phosphorylation and secretion[J]．Neurobiol Dis，2012，46(1)：147-156．

[9]周霞，凌斌，孫潔，等．HMGB1-RAGE/TLRs-NF-κB信號通路與膿毒癥關系的研究進展[J]．山東醫藥，2016，56(37)：101-103．

[10]宋小芹，毛恩強，陳爾真．HMGB1與重癥急性胰腺炎關系的研究進展[J]．外科理論與實踐，2013，18(5)：483-485．

[11]Schiraldi M，Raucci A，Muoz LM，et al．HMGB1 promotes recruitment of inflammatory cells to damaged tissues by forming a complex with CXCL12 and signaling via CXCR4[J]．J Exp Med，2012，209(3)：551-563．

[12]柏超，陳霞，李昌平．HMGB1在重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障損傷中作用的研究進展[J]．山東醫藥，2016，56(34)：103-105．

[13]李鑫，韓奕，杜施霖．大黃治療重癥急性胰腺炎的機制與作用研究進展[J]．中國中西醫結合急救雜志，2014，21(2)：141-143．

[14]萬兵，符海燕，尹江濤，等．大黃聯合早期空腸營養治療重癥急性胰腺炎的臨床研究[J]．重慶醫科大學學報，2014，39(1)：61-64．

[15]吳月麗，呂雪．大黃湯灌腸對急性胰腺炎患者炎癥因子的影響[J]．中醫藥導報，2014，20(8)：46-48．

Clinical study on influence of Rheum officinale on serum high mobility group protein B1 in patients with severe acute pancreatitis*

PengYan1，WangXuehu2，YuYingxi1，LiuQiong1△

(1.IntensiveCareUnit;2.DepartmentofVascularSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To observe the effect of rhubarb enema on serum level of high mobility group protein B1 (HMGB1) in patients with severe acute pancreatitis (SAP).Methods A total of 60 cases of patients with SAP in our hospital were collected from October 2014 to October 2016,and were randomly divided into the observation group and control group (30 cases in each group).Serum levels of HMGB1 were dynamically detected on the 1st,3rd and 5th day after admission.The acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ(APACHEⅡ) was conducted.The recovery time of gastrointestinal function and time for continuous renal replacement therapy (CRRT) were observed.Results On the 1st day after admission,no statistically significant difference was found in serum level of HMGB1 between the two groups (P>0.05).The serum level of HMGB1 in the observation group was obviously decreased on the 5th day after admission,which was lower than that in the control group,there was statistically significant difference(P<0.05).In the observation group,the value of difference between serum level of HMGB1 on the 1st day after admission and that on the 3rd day after admission was significantly negatively related with the APACHEⅡ score on the 3rd day after admission(r=-0.604，P<0.05).In the observation group,the remission time of abdominal pain and abdominal distension,first time of exhaust and defecation and time for CRRT were significantly shorter than those in the control group,there were statistically significant differences (P<0.05).Conclusion Rhubarb could improve symptoms and prognosis of patients with SAP through effectively inhibit the expression of HMGB1.

Rheum officinale；severe acute pancreatitis；high mobility group protein B1

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.011

重慶市衛生與計劃生育委員會委基金項目(ZY20150247)。 作者簡介：彭艷(1975-)，主治醫師，碩士，主要從事重癥胰腺炎方面的研究。△

，E-mail：liuqiong1996@126.com。

R459.9

A

1671-8348(2017)19-2628-03

2017-02-27

2017-05-02)