妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清總膽汁酸與新生兒肺損傷程度的相關(guān)性

文 香，胡章雪，廖 莉△

(1.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院兒科 400030；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科，重慶 400042)

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妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血清總膽汁酸與新生兒肺損傷程度的相關(guān)性

目的 探討妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征(ICP)孕婦血清總膽汁酸(TBA)與新生兒肺損傷程度的相關(guān)性。方法 收集2014年3月至2015年12月于沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科住院剖宮產(chǎn)分娩的52例ICP孕婦及其新生兒(ICP組)，配對選取52例剖宮產(chǎn)孕婦及其新生兒作為對照組，記錄各組新生兒發(fā)生肺損傷的情況，分析孕婦TBA水平及高血清TBA暴露時間與新生兒肺損傷的相關(guān)性。結(jié)果 ICP組新生兒肺損傷發(fā)生率(67.3%)明顯高于對照組(17.3%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關(guān)(r=0.687，P=0.000)，高血清TBA暴露時間與肺損傷程度呈正相關(guān)(r=0.523，P=0.001)。結(jié)論 ICP孕婦所生產(chǎn)的新生兒發(fā)生肺損傷的概率明顯升高，并且肺損傷程度與孕婦TBA水平及胎兒高血清TBA暴露時間呈正相關(guān)。

呼吸窘迫綜合征，新生兒；膽汁淤積，肝內(nèi)；總膽汁酸；暴露時間

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積綜合征(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期特發(fā)性疾病，國內(nèi)發(fā)病率為0.1%～15.6%，世界范圍內(nèi)發(fā)病率為0.4%～5.0%[1]，對產(chǎn)婦影響不大，但卻使圍產(chǎn)兒相關(guān)疾病的發(fā)病率、病死率明顯升高，是引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水胎糞污染、死胎、死產(chǎn)的常見原因之一[2]。隨著近年“膽酸性肺炎”的提出，臨床工作者開始關(guān)注膽汁酸對胎兒的肺損傷[3]。Zecca等[4]學者通過對ICP新生兒肺泡灌洗液的研究，使膽汁酸對胎兒肺損傷的作用得以明確。然而，新生兒急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的臨床表現(xiàn)不同，輕者僅為短暫的呼吸增快，嚴重者可表現(xiàn)為新生兒呼吸窘迫綜合征(neonate respiratory distress syndrome，NRDS)，但是妊娠期膽汁酸的水平與新生兒肺損傷的嚴重程度，與新生兒呼吸道癥狀、轉(zhuǎn)歸情況的關(guān)系至今尚缺乏報道。本研究旨在對比ICP孕婦與非ICP孕婦生產(chǎn)的新生兒肺損傷的發(fā)生率，不同水平膽汁酸導致新生兒肺損傷的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸情況，為臨床早期干預、診斷、治療和預測ICP相關(guān)性肺損傷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年3月至2015年12月于重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科住院剖宮產(chǎn)分娩的52例ICP孕婦及其新生兒作為ICP組，均依據(jù)人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學》(第8版)診斷為ICP[2]；對照組配對選取與ICP孕婦所產(chǎn)新生兒胎齡相差小于或等于2 d，出生體質(zhì)量相差小于或等于100 g，因其他原因(疤痕子宮、前置胎盤、胎位異常、社會因素)剖宮產(chǎn)的52例孕婦及其新生兒。分別記錄兩組孕婦年齡、孕周，新生兒胎齡、性別、出生體質(zhì)量、Apgar評分、羊水情況及呼吸系統(tǒng)癥狀、體征、相關(guān)檢查結(jié)果、處理方法等資料。暴露時間系從母親診斷為ICP開始至分娩當天所經(jīng)歷的時間。所有參與本研究的孕婦、新生兒均獲得本人、監(jiān)護人及家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標的測定 孕婦妊娠中晚期抽取空腹靜脈血，半小時內(nèi)送檢，依據(jù)上海科華生物工程股份有限公司各指標檢測試劑盒操作規(guī)范，采用酶循環(huán)法檢測血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)、甘膽酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

1.2.2 新生兒肺損傷及主要處理方法 新生兒依據(jù)肺損傷臨床癥狀由輕到重依次為：暫時呼吸過快、新生兒肺炎、NRDS[5]。(1)暫時性呼吸過快：根據(jù)新生兒出生時的呼吸困難表現(xiàn)，具備以下3項以上者考慮為暫時性呼吸過快：發(fā)紺、呼吸急促(呼吸頻率大于80次/分鐘)、呼吸表淺、呼吸暫停、三凹征、肺部濕羅音(出生后2 h) ；一般情況好，胸部X線片未見異常；需1.0～1.5 L/min面罩給氧，心電監(jiān)護，療程3 d。(2)新生兒肺炎：呼吸頻率大于或等于60次/分鐘，可有發(fā)紺、三凹征，肺部聞及濕羅音，胸部X線片有點片狀滲出影；給予心電監(jiān)護，1.0～1.5 L/min面罩給氧，必要時給予持續(xù)氣道正壓通氣，對癥支持治療，合并細菌感染者給予抗菌藥物治療，療程7～10 d。(3)NRDS：出生后不久出現(xiàn)呼吸急促(呼吸頻率大于或等于80次/分鐘)并進行性加重；動脈血氧分壓與吸入氧濃度比值(PaO2/FiO2)<200 mm Hg；胸部X線片可見雙肺彌漫浸潤影伴肺水腫改變；給予心電監(jiān)護，機械通氣，肺泡表面活性物質(zhì)，以及維持水電解質(zhì)、酸堿平衡、抗感染等治療，療程10～14 d。

1.3 觀察指標 對比ICP組與對照組新生兒肺損傷的發(fā)生率；分析新生兒肺損傷程度與孕婦血清TBA水平及高血清TBA暴露時間的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組新生兒肺損傷發(fā)生率比較 對照組9例新生兒發(fā)生不同程度的肺損傷，發(fā)生率為17.3%(9/52)，其中新生兒肺炎3例(5.8%)、暫時性呼吸過快6例(11.5%)； ICP組35例患兒發(fā)生不同程度的肺損傷，發(fā)生率為67.3%(35/52)，其中NRDS 2例(3.8%)，新生兒肺炎19例(36.5%)，包括3例(5.8%)重癥肺炎，暫時性呼吸過快14例(26.9%)；ICP組肺損傷發(fā)生率較對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=16.587，P=0.000)。

2.2 ICP組孕婦血清TBA水平與新生兒不同程度肺損傷的相關(guān)性 ICP組發(fā)生暫時性呼吸過快、新生兒肺炎及NRDS的新生兒分別為14、19、2例，對應孕婦血清TBA水平分別為(23.04±7.78)、(37.39±11.98)、(98.61±30.61)μmol/L，孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度呈正相關(guān)(r=0.687，P=0.000)，見圖1。

圖1 不同程度肺損傷新生兒母親血清TBA水平

2.3 ICP組新生兒不同程度肺損傷與高血清TBA暴露時間的相關(guān)性 ICP組發(fā)生暫時性呼吸過快、新生兒肺炎及NRDS的新生兒暴露于高血清TBA的時間分別為(24.14±8.25)、(38.11±12.36)、(42.5±14.5)d，高血清TBA暴露時間與肺損傷程度呈正相關(guān)(r=0.523，P=0.001)，見圖2。發(fā)生NRDS的2例新生兒，1例暴露時間長達57 d，另1例暴露時間為28 d(其母親孕期血清TBA水平為129.21 μmol/L)。

圖2 不同程度肺損傷高TBA暴露時間

3 討 論

ICP是一種妊娠中后期特有的并發(fā)癥，隨著分娩的結(jié)束，其對孕婦的影響很快消失，但胎兒暴露于較高水平膽汁酸造成的各臟器損傷，導致早產(chǎn)、窒息和羊水胎糞污染的概率增大。本研究比較ICP組與對照組新生兒肺損傷的發(fā)生率，結(jié)果顯示ICP組新生兒肺損傷發(fā)生率明顯高于對照組(P=0.000)。進一步通過Pearson′s直線相關(guān)分析顯示，新生兒肺損傷程度與孕婦血清TBA水平具有明顯相關(guān)性(r=0.687，P=0.000)；此外，新生兒肺損傷程度與高TBA暴露時間亦具有明顯相關(guān)性(r=0.523，P=0.001)，說明膽汁酸持續(xù)作用于胎肺組織，不僅阻礙肺組織的正常發(fā)育并造成一系列的病理變化，可能還會出現(xiàn)損傷的時間累積性。

2004年Zecca等[3]提出了膽汁酸性肺損傷，2008年又從ICP孕婦生產(chǎn)的新生兒支氣管肺泡灌洗液中檢測到膽汁酸[4]，進一步表明膽汁酸可導致膽汁酸性肺損傷。ICP孕婦血清TBA與羊水TBA在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)[5]；孕婦合并ICP時，母體更多的膽汁酸通過胎盤轉(zhuǎn)運至胎兒循環(huán)中[1]，因此胎肺中的膽汁酸可以通過羊水浸潤和循環(huán)兩種途徑而來；但有文獻報道，胎肺膽汁酸水平主要與胎兒血清膽汁酸水平有關(guān)[6-7]。膽汁酸對胎肺的損傷作用與導致肺泡表面活性物質(zhì)功能障礙有關(guān)。動物實驗采用孕期梗阻性膽汁淤積模型，造成母體高血清TBA狀態(tài)，研究新生鼠肺部有大量的炎性細胞浸潤，特別是巨噬細胞浸潤，而且伴有肺泡表面活性物質(zhì)生成明顯減少[8]。臨床中肺泡表面活性物質(zhì)也是治療ICP胎兒呼吸窘迫綜合征的有效方法[3，9]。有研究發(fā)現(xiàn)，ICP患兒肺泡表面活性物質(zhì)產(chǎn)生后釋放的途徑與非ICP患兒肺泡表面活性物質(zhì)釋放的途徑不同，提示前者的肺泡表面活性物質(zhì)可能在物理結(jié)構(gòu)上發(fā)生了變化，進一步研究發(fā)現(xiàn)引起變化的不是組成肺泡表面活性物質(zhì)的蛋白及磷脂成分的改變，而是肺泡表面活性物質(zhì)形態(tài)的改變[1]。本研究ICP組52例新生兒中，2例(3.8%)發(fā)生了NRDS，其中1例孕婦血清TBA水平高達129.21 μmol/L，另1例雖然孕婦血清TBA水平為68.00 μmol/L，但至患兒胎齡37周娩出時暴露時間長達近2個月，這2例患兒在機械通氣、補充肺泡表面活性物質(zhì)后，臨床癥狀均明顯緩解；19例(36.5%)出現(xiàn)新生兒肺炎表現(xiàn)，其中3例(5.8%)為重癥肺炎，臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性呼吸急促，呼吸頻率大于或等于60次/分鐘，煩躁或嗜睡，明顯發(fā)紺，面色蒼白或發(fā)灰，少吃，肺部聞及干濕羅音，胸部X線片可見斑片狀浸潤影，通過持續(xù)氣道正壓通氣，對癥、抗感染等治療均治愈；14例(26.9%)僅表現(xiàn)為暫時性呼吸過快，面罩給氧后均在3 d內(nèi)好轉(zhuǎn)出院。ICP組發(fā)生不同程度肺損傷的患兒35例(67.3%)，而對照組僅3例(5.8%)出現(xiàn)新生兒肺炎，6例(11.5%)暫時性呼吸過快，對照組不同程度肺損傷共9例(17.3%)；兩組肺損傷發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

孕婦血清TBA水平越高，胎兒羊水TBA水平也相應升高，同時新生兒肺損傷發(fā)生率也相應增加[5，10]。當產(chǎn)婦血清TBA水平高于40 μmol/L時，血清膽汁酸每增加1 μmol/L，胎兒發(fā)生早產(chǎn)、窒息和羊水胎糞污染的概率就增加1%～2%[11]。通過孕婦血清TBA水平與新生兒肺損傷程度的箱型圖可以看出趨勢，肺損傷的程度越重，TBA水平就越高。本研究結(jié)果與相關(guān)報道中膽汁酸水平升高為胎兒肺損傷的獨立危險性因素一致，胎肺在高TBA的環(huán)境下暴露時間越久，肺組織損傷的程度就越重[12]。本研究中發(fā)生NRDS的2例新生兒，1例暴露時間長達57 d,另1例暴露時間僅為28 d，但其母親孕期血清TBA水平高達129.21 μmol/L，提示在過高的膽汁酸環(huán)境下，即使較短的暴露時間，也可能對胎肺產(chǎn)生快速、嚴重的損傷。

有文獻報道，當孕婦存在膽汁酸轉(zhuǎn)運體基因突變時，其對膽汁酸的敏感性會增加[1]，因此單純的血清TBA水平不能代表對胎兒造成的損傷程度；而且有效治療ICP孕婦的并發(fā)癥，降低孕婦血清膽汁酸水平，能否改善胎兒的不良結(jié)局仍不清楚[13-14]，說明造成肺損傷的原因是ICP更為復雜的綜合病理結(jié)果，而不是單純的孕婦高血清TBA及持續(xù)時間。Rook等[15]對101例ICP孕婦及新生兒相關(guān)情況進行回顧性統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)孕婦的血清TBA與ICP導致的新生兒并發(fā)癥之間并無相關(guān)性。

綜上所述，ICP孕婦的新生兒肺損傷發(fā)生率高于非ICP孕婦，且新生兒肺損傷程度與孕婦血清TBA水平及高TBA暴露時間均有相關(guān)性。但本研究亦局限于臨床癥狀的分析，更深入的病理改變及復雜的分子機制仍需進一步研究。

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Study on maternal serum total bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy on neonatal lung injury*

WenXiang1，HuZhangxue2，LiaoLi1△

(1.DepartmentofPediatric,thePeople′sHospitalofShapingbaDistrict,Chongqing400030,China；2.DepartmentofPediatric,ResearchInstituteofSurgery,DapingHospital,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China)

Objective To explore the correlation between maternal serum total bile acid (TBA) of pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) and varying degrees of neonatal lung injury.Methods A total of 52 cases of pregnant women with ICP and their corresponding newborns were enrolled into the ICP group from March 2014 to December 2015 in the People′s Hospital of Shapingba District.Other 52 cases of pregnant women

cesarean delivery whose gestational age and birth weight of newborns were close to the ICP group and their corresponding newborns were selected as the control group.The conditions of neonatal lung injury were recorded,and the correlations of maternal serum level of TBA and exposure time of high serum level of TBA to degrees of lung injury were analyzed as well.Results The incidence rate of neonatal lung injury in the ICP group (67.3%) was higher than that in the control group (17.3%),there was statistically significant difference (P<0.05).The degree of lung injury was positively correlated with maternal serum level of TBA and exposure time of high serum level of TBA (r=0.687，P=0.000；r=0.523，P=0.001).Conclusion The probability of neonatal lung injury of corresponding pregnant women with ICP is significantly increased,and the extent of lung injury is positively correlated with concentration of maternal serum TBA and exposure time of high serum level of TBA.

respiratory distress syndrome，newborn；cholestasis，intrahepatic；total bile acid；exposure time

??·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.009

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學科研項目(2013-2-200)。 作者簡介：文香(1985-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事兒童呼吸系統(tǒng)疾病方面的研究。△

，E-mail：962750223@qq.com。

文 香1，胡章雪2，廖 莉1△

(1.重慶市沙坪壩區(qū)人民醫(yī)院兒科 400030；2.第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科，重慶 400042)

R725.6

A

1671-8348(2017)19-2621-03

2017-02-25

2017-04-30)