骨髓瘤化療合并感染患者血清炎性因子變化的臨床意義

宋春鴿 楊曉煜 馬若巾 王 琰 龐素蕾 陳精予

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骨髓瘤化療合并感染患者血清炎性因子變化的臨床意義

宋春鴿 楊曉煜 馬若巾 王 琰 龐素蕾 陳精予

目的 探討骨髓瘤化療合并感染患者血清炎性因子水平變化。方法 選取規范化療的骨髓瘤患者100例，其中合并感染19例作為感染組，未感染的81例作為非感染組。于同期再選取健康體檢者32例做對比研究，即對照組。檢測和記錄感染組、非感染組、健康體檢組研究對象血常規(WBC計數)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。比較3組研究對象IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平以及單一檢測陽性率、聯合檢測陽性率，制作ROC曲線。結果 WBC計數水平，感染與非感染、健康體檢組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。hs-CRP，感染、非感染組高于健康體檢組，差異有統計學意義(P<0.05)；感染組與非感染組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染組高于非感染、健康體檢組，差異均有統計學意義(P<0.05)。感染組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及聯合檢測和IL-6、TNF-α聯合檢測陽性率高于非感染者，差異有統計學意義(P<0.05)。ROC曲線下最大面積時水平作為臨界值，IL-1β為5.76 ng/L，IL-6為4.85 ng/L，IL-8為55.78 ng/L，TNF-α為13.35 ng/L。結論 血清炎性因子水平變化可作為骨髓瘤化療合并感染早期診斷指標，且有助于病情評價，尤其IL-6、TNF-α檢測價值優于IL-1β、IL-8，二者聯合檢測優勢更為突出。

骨髓瘤；化療；感染；血清炎性因子

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1305～1308)

聯合化療是治療骨髓瘤常用方法及有效干預手段，接受度較高[1-2]。化療雖能有效殺傷腫瘤細胞，然而因其缺乏靶向性，導致正常血細胞會被一并殺傷，從而引起貧血、出血和感染等癥狀，其中合并感染是處理起來最為棘手的問題[3]。由于化療后白細胞水平下降，乃至缺無，機體紅腫熱痛等臨床炎性癥狀不甚明顯，缺乏典型性和特異性，所以增加臨床早期診斷難度，造成措施滯后致病情加重[4]。臨床診斷感染的實驗室指標包括白細胞計數、C反應蛋白、紅細胞沉降率等，但對于接受細胞毒性藥物治療患者而言，則會出現誤差，致假陰性率偏高[5]；而降鈣素原對局部感染或輕微全身感染或局部炎癥反應特異性和敏感度則會相對下降，故而探尋新型及有效的檢測手段勢在必行[6]。炎性因子白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6) 、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)作為炎癥反應中的重要介質，在感染性疾病中被廣泛研究且報道甚多[7]，然而關于骨髓瘤化療合并感染患者炎性因子變化鮮有報道[8]。本文通過觀察骨髓瘤化療合并感染患者炎性因子水平變化，分析其臨床價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月至2016年11月醫院血液科住院進行規范化化療的骨髓瘤患者100例。納入標準：(1)骨髓瘤診斷標準[9]：①骨髓中漿細胞>15%并有原漿或幼漿細胞，或組織活檢明確為漿細胞瘤；②血清單克隆免疫球蛋白IgG>35 g/L、IgA>20 g/L、IgM>15 g/L、IgD>2 g/L、IgE>2 g/L，尿中單克隆免疫輕鏈>1 g/24 h；③廣泛骨質疏松和(或)溶骨病變；符合①+②即可診斷，符合三者時為進展性骨髓瘤。(2)處于規范化化療期間。(3)病歷資料完整。(4)近1個月內未接受過抗菌藥物、激素、丙種球蛋白等影響本研究結果的類似藥物。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎功能異常或代謝性疾病。(2)未完成誘導緩解治療，包括放棄治療、就診48 h內死亡且自動出院。(3)輸血及藥物所致的發熱。入選的100例患者中男性59例、女性41例，年齡27～78歲、平均年齡(49.50±7.00)歲，體重指數(24.20±1.00)kg/m2，合并糖尿病22例，住院時間(28.50±5.20)天；Dukes分期：A期11例、B期27例、C期42例、D期20例。合并感染19例作為感染組，未感染的81例作為非感染組。于同期再選取健康體檢者32例進行對比研究，即對照組。比較3組人口學資料，見表1，結果顯示差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者家屬簽署研究知情同意書且自愿參加。

1.2 方法

檢測和記錄感染組、非感染組、健康體檢組研究對象血常規(WBC計數)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)。

血清收集與分離：采集3組研究對象肘正中靜脈血2～5 ml混勻后，37 ℃水浴箱放置30 min，以3 500 r/min離心5 min，留取血清待檢測或置于-20 ℃冰箱保存待測。WBC計數測定：采用SYSMEX XE-2100(F5192)全自動血液分析儀檢測。hs-CRP測定：采用速率散射比濁法，利用BECKMAN公司CRP原裝試劑，該公司的IMMAGE IMMUNOCHEMISTRY System全自動定量分析儀進行。炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)檢測，采用SIMENS Immulite1000 systems化學發光免疫分析儀檢測，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供。所有操作嚴格按照試劑盒說明要求進行。正常范圍：WBC計數(4～10)×109/L，hs-CRP 0～3 ml/L，IL-1β為0～5 ng/L，IL-6為0～5.9 ng/L，IL-8為0～62 ng/L，TNF-α為0～8.1 ng/L。

表1 3組研究對象人口學資料

1.3 統計分析

采用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析。計量資料行正態性檢驗，計量資料采用t檢驗，利用(均數±標準差)形式表示，計數資料采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征曲線(ROC 曲線)。比較曲線下面積大小，明確最佳診斷點，評價血清炎性因子水平(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)變化對疾病的診斷價值，P<0.05為其差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象WBC計數、hs-CRP和炎性因子水平比較

WBC計數水平，感染組與非感染組、健康體檢組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。hs-CRP，感染組、非感染組高于健康體檢組，差異有統計學意義(P<0.05)；感染組非感染組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染組高于非感染組、健康體檢組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組研究對象WBC計數、hs-CRP和炎性因子水平比較

注：*為與健康體檢組比較，P<0.05；△為與非感染組比較，P<0.05。

2.2 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測陽性率及聯合檢測陽性率比較

感染組IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及聯合檢測和IL-6、TNF-α聯合檢測陽性率高于非感染者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α檢測及其聯合檢測陽性率(例，%)

2.3 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α診斷骨髓瘤化療合并感染ROC曲線下面積

ROC曲線下最大面積時水平作為臨界值，IL-1β為5.76 ng/L，IL-6為4.85 ng/L，IL-8為55.78 ng/L，TNF-α為13.35 ng/L。見表4。

表4 IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α診斷骨髓瘤化療合并感染ROC曲線下面積

3 討論

近年來骨髓瘤發病率呈現明顯升高且具有低齡化趨勢等特征，目前對于該病的治療以化療為主，但感染是影響骨髓瘤化療方案順利實施以及化療效果的關鍵因素，尤其細菌感染更為常見，所以臨床通常采用經驗性用藥進行干預，但不合理的經驗性用藥則會造成治療延遲、增加感染病死率，同時還能導致醫療成本升高以及菌群紊亂、細菌耐藥大量產生等風險發生，因此早期判斷骨髓瘤化療患者合并感染至關重要[10-11]。雖然血培養是感染診斷的金標準，但其所需時間長、陽性率不高等弊端，易致患者喪失最佳治療時機而延誤病情[12]。為此，近年來研究逐漸深入，相關實驗室指標不斷增加，例如降鈣素原、超敏C反應蛋白、細胞因子等，尤其細胞因子家族蛋白具有決定性作用被日益認可[13]。

研究表明細胞因子作為一組由諸多細胞產生的信號小分子蛋白，在宿主防御、損傷愈合及其他方面均具有重要價值，包括炎性因子和抗炎因子，前者含有IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等，后者含有IL-4、IL-10、IL-11、IL-13等受體拮抗劑，正常情況下二者處于平衡狀態，共同維持著機體正常免疫功能和抵御疾病作用，一旦機體炎性因子水平高于抗炎因子，則會誘發炎癥反應，致組織器官損傷，反之則會引起機體免疫功能抑制而不利于清除病原菌，所以炎性因子被認為是評價感染性疾病的潛在指標[14-15]。

本文觀察骨髓瘤化療合并感染患者血清WBC計數、hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平變化，結果顯示感染患者WBC計數水平與非感染患者、健康體檢者比較，差異無統計學意義(P>0.05)；hs-CRP水平，感染患者、非感染患者高于健康體檢者，差異有統計學意義(P<0.05)，但感染患者與非感染患者比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明WBC計數和hs-CRP水平在骨髓瘤化療合并感染診斷中缺乏有效價值，不宜作為主要診斷指標。而IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，感染患者高于非感染患者、健康體檢者，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明上述指標在骨髓瘤化療合并感染患者中出現不同程度升高，對其診斷具有一定參考價值，值得進一步探討。為此，本文分析IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及其聯合檢測和IL-6、TNF-α聯合檢測陽性率，結果表明IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α單一檢測及其聯合檢測和IL-6、TNF-α聯合檢測陽性率高于非感染者，差異有統計學意義(P<0.05)。IL-6、TNF-α檢測陽性率高于IL-1β、IL-8，IL-6、TNF-α二者聯合檢測陽性率基本等同于IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α聯合檢測。所以單一指標檢測難以滿足診斷所需，而IL-6、TNF-α聯合檢測有助于骨髓瘤化療患者合并感染初期診斷，同時結合血培養檢測，有利于進一步提高感染早期診斷率。以IL-1β 5.76 ng/L、IL-6 4.85 ng/L、IL-8 55.7ng/L、TNF-α 13.35 ng/L作為臨界值，可為感染判斷提供參考范圍。因為IL-6在正常機體血清中水平極低，一旦感染發生，其水平往往會在1～2天達高峰且與感染程度具有正相關性；而TNF-α產生于單核巨噬細胞，一旦炎癥級聯反應啟動，TNF-α首先被激活，從而誘導IL-1β、IL-6、IL-8產生，所以被認為是促炎性因子產生的“主調節器”。另外研究表明TNF-α在正常人體中水平極低，感染后可快速升高，因此被證明是早期診斷指標[16]。

總而言之，血清炎性因子水平變化可作為骨髓瘤化療合并感染早期診斷指標，且有助于病情評價，尤其IL-6、TNF-α檢測價值優于IL-1β、IL-8，二者聯合檢測優勢更為突出，值得進一步研究。

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(編輯：甘 艷)

Clinical Significance of Serum Inflammatory Cytokines in Patients with MyelomaChemotherapy Combined with Infection

SONG Chunge,YANG Xiaoyu,MA Ruojin,et al.

The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou,450052

Objective To observe and study the changes of serum inflammatory cytokines in patients with myeloma chemotherapy combined with infection.Methods 100 patients with myeloma were enrolled in this study.19 patients with infection were infected group,81 cases without infection were non-infected group.32 healthy subjects were selected as the control group.Hs-CRP and serum inflammatory cytokines(IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α) were measured and recorded in the infected group,non-infected group and healthy subjects.The positive rates of IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α and the positive rate of single detection were compared and the ROC curve was made.Results There had no significant difference in WBC count between infected and non-infected and healthy subjects(P>0.05).Hs-CRP in infected patients,non-infected patients than healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).There was no statistically significant difference between the infected patients and non-infected patients (P>0.05).IL-1β,IL-6,IL-8 and TNF-α were higher than those of non-infected and healthy subjects,the difference was statistically significant(P<0.05).The positive rate of IL-1β,IL-6,IL-8,TNF-α and IL-6 and TNF-α were higher than those of non-infected patients,the difference was statistically significant (P<0.05).IL-1β was 5.76 ng/L,IL-6 was 4.85 ng/L,IL-8 was 55.78 ng/L and TNF-α was 13.35 ng/L,the threshold was the highest in the ROC curve.Conclusion The changes of serum inflammatory cytokines can be used as early diagnosis of myeloma chemotherapy combined with early diagnosis and contribute to the evaluation of disease,especially IL-6,TNF-α detection value is better than IL-1β,IL-8,the two combined detection advantages to highlight.

Myeloma;Chemotherapy;Infection;Serum inflammatory factor

450052 鄭州大學第五附屬醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.025

R733.3

A

1001-5930(2017)08-1305-04

2017-03-09

2017-05-25)