經肝動脈介入化療栓塞治療對原發性肝癌患者免疫功能的影響

趙永昌 陳士新 劉亞民 李 強 冷保山

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經肝動脈介入化療栓塞治療對原發性肝癌患者免疫功能的影響

趙永昌 陳士新 劉亞民 李 強 冷保山

目的 觀察經肝動脈介入化療栓塞治療對原發性肝癌(PLC)患者免疫功能的影響。方法 選取PLC患者60例，患者均行經肝動脈介入化療栓塞(TACE)治療，同時抽取同期60例健康獻血者為對照組，檢測治療前后PLC患者和對照組的T細胞亞群、白細胞介素(IL)-2、IL-6及轉化生長因子β1(TGFβ1)、甲胎蛋白(AFP)水平，對比治療前后及正常人免疫功能。結果 病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平治療前較對照組低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平較對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)；經TACE治療后病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平較治療前升高，仍低于對照組，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，仍高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。結論 TACE治療可以提高PLC患者免疫功能，并且對腫瘤發展抑制及轉歸有著積極作用。

肝動脈栓塞；介入化療；PLC；免疫功能

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1273～1275)

全球每年PLC(primary liver cancer，PLC)新增病例中有55%的患者發生在我國[1]，大多數患者在確診時已達中晚期，目前肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治療PLC的重要治療措施[2]。肝炎病毒感染和PLC的形成過程中，存在著細胞及體液免疫功能異常的現象，致使病毒感染持續存在或者促使惡性腫瘤發生。PLC患者常常出現細胞免疫功能低下表現，而經肝動脈介入化療栓塞治療對PLC患者免疫功能的影響對肝腫瘤的發展及轉歸的治療效果，臨床研究尚未得到一致的結果[3]。本研究采用經肝動脈介入化療栓塞治療PLC，并通過對比經肝動脈介入化療栓塞治療前后PLC患者及正常人的免疫功能，分析經肝動脈介入化療栓塞治療對PLC患者細胞免疫及體液免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年1月至2016年12月期間收治的PLC患者60例，其中男性48例，女性12例；年齡25～70歲，平均(46.83±3.47)歲。患者均符合中國抗癌協會肝癌專業委員會2001年在廣州召開的第八屆全國肝癌學術會議上正式通過的PLC的臨床診斷標準[4]，本次研究首次介入了術前由超聲、CT、MRI檢查中至少2種影像學診斷，臨床分期按照BCLC分期(barcelona clinic liver cancer)；患者肝腎功能檢查值在參考值3倍以內，排除嚴重心、肺、腎功能障礙，KPS評分≥60分。同期選擇60例健康獻血員為對照組，其中男性38例，女性22例，年齡23～70歲，平均(45.78±2.78)歲，所有病例首次采血前均無免疫制劑應用史，兩周內無細菌感染史和(或)其他病毒感染史，本研究獲得廣州市中心醫院倫理委員會批準，患者或近親家屬簽署了知情同意書。兩組性別、年齡等基本資料間差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

介入方法：應用Seldinger技術，先行常規腸系膜上動脈簡介門脈造影及腹腔動脈造影，再行腫瘤供血動脈選擇性和超選擇性插管，根據肝內病灶部位、大小、數目，選擇性注入阿霉素(45～55 mg)、5-氟尿嘧啶(1000～1200 mg)、羥基喜樹堿(4～8 mg)、奧沙利鉑(150～250 mg)、順鉑(150～250 mg)、平陽霉素(45～55 mg)等化療藥物，使用碘化油進行栓塞，劑量依據病灶大小及術中患者耐受情況而異，為10～30 ml,平均12 ml。

1.3 免疫功能檢測方法

血清白細胞介素(Interleukin，IL)-2及轉化生長因子β1(Transforming growth factor，TGF-β1)采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測，選用美國Genzyme公司、法國DIAlCone公司試劑盒，血清IL-6采用放射免疫法測定，試劑由北京解放軍總醫院放射免疫研究生提供。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)采用放射免疫法檢測。外周血T淋巴細胞亞群采用流式細胞儀、淋巴細胞三色熒光標記，試劑由美國Beckman Coulter公司提供。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 病例組TACE治療前后與對照組T淋巴細胞亞群水平比較

病例組CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+比值治療前較對照組低，CD8+T淋巴細胞較對照組高，差異具有統計學意義(P<0.05)；經TACE治療后病例組CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+比值較治療前升高，仍低于對照組，CD8+T淋巴細胞降低，仍高于對照組，差異均具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 病例組TACE治療前后與正常對照組T淋巴細胞亞群水平

注：與對照組和TACE治療后相比，*為P<0.05；與對照組相比，#為P<0.05。

2.2 病例組TACE治療前后與對照組免疫指標比較

病例組治療前IL-2水平低于對照組，IL-6和TGFβ1水平高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；經TACE治療后病例組IL-2水平較治療前升高，但是仍低于對照組，IL-6和TGFβ1水平較治療前降低，但是仍然高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 病例組TACE治療前后與對照組免疫指標比較

注：與對照組和TACE治療后相比，*為P<0.05；與對照組相比，#為P<0.05。

2.3 病例組TACE治療前后與對照組AFP水平比較

對照組及病例組治療前AFP水平分別為(3.03±0.54)μg/L、(628.74±13.33)μg/L，病例組治療后為(378.32±20.44)μg/L，病例組治療前后AFP水平均高于對照組，并且治療后病例組AFP降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

PLC是我國常見的惡性腫瘤之一，目前對于PLC發生的病因和機制目前尚無定論，研究發現其發生可能與肝硬化、病毒性肝炎、黃曲霉素和某些致癌物質有關[5]，臨床治療主要根據肝癌的不同階段酌情進行個體化綜合治療，是提高療效的關鍵，治療方法包括手術、肝動脈結扎、TACE、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法[6]，目前TACE治療被公認為是非手術治療PLC及術后復發患者的首選治療措施，隨著醫學科學技術發展，研究報道機體的免疫調節對腫瘤的發生、發展和預后起到重要作用[7]，對抗腫瘤的主要免疫調節方式為細胞免疫，涉及的細胞主要為CD4+、CD8+T以及CD4+/CD8+T淋巴細胞介導的免疫應答，有研究表明CD4+/CD8+T淋巴細胞比值的變化與腫瘤的大小呈反比關系，均是評價機體細胞免疫功能的重要指標，其次為IL-2、IL-6及TGFβ1也起到重要的輔助作用[8-9]。

本文研究發現病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2治療前較對照組低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平較對照組高(P<0.05)；經TACE治療后病例組CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2較治療前升高，任低于對照組，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，任高于對照組(P<0.05)，說明經PLC治療對PLC患者的免疫功能有影響，體液和細胞免疫功能均有所提高，繼而增強了患者機體對腫瘤的殺傷作用，IL-2具有促進T淋巴細胞增殖、分化和產生細胞因子，可拮抗TGFβ1的免疫抑制作用，研究表明體外培養肝癌細胞中加入IL-2可增加肝癌細胞表面細胞間黏附分子-1、人類白細胞抗原-1表達，IL-6在肝細胞表面有高親和力受體[10]，研究表明其升高可直接刺激肝細胞的增殖和膠原的分泌，從而有利于腫瘤細胞的增長，TGFβ1在肝癌細胞內有過度表達TGFβ1mRNA及TGFβ1蛋白，由于肝癌細胞TGFβ受體表達的下調，致使TGFβ1信號通路發生阻滯，肝癌細胞對TGFβ1的敏感性降低，同時過表達的TGFβ1可抑制癌旁組織正常細胞的生長，有助于腫瘤細胞的增殖，TGFβ1也是最有效的免疫抑制因子[11]。AFP對PLC具有確立診斷、早期診斷以及鑒別診斷的作用，同時研究發現甲胎蛋白的數值與腫瘤大小以及腫瘤復發有密切聯系[12]，可用于評估治療效果，本文研究結果與大部分相似研究結果相同，但是也有研究表明經過PLC治療后患者免疫功能降低現象[13]，還需要更加長期深入研究。

綜上所述，經TACE在治療PLC的廣泛應用，有助于提高PLC患者的免疫功能，間接的降低PLC的復發率，改善疾病的轉歸和預后，是1種有效安全的延長患者生存期的方法，在保證安全性前提下，值得臨床推薦。

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[3] 武中林,李智崗,吳曉云,等.經導管肝動脈栓塞與肝動脈灌注化療栓塞在PLC介入治療中的遠期療效比較〔J〕.中國全科醫學,2016,23(11):1292-1296.

[4] 武中林,李智崗,吳曉云,等.經導管肝動脈栓塞與肝動脈灌注化療栓塞在原發性肝癌介入治療中的遠期療效比較〔J〕.中國全科醫學,2016,19(11):1292-1296.

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(編輯：吳小紅)

Effects of Transcatheter Arterial Chemoembolization on Immune Function in Patients with Primary Liver Cancer

ZHAO Yongchang,CHEN Shixin,LIU Yamin,et al.

San Er Ling Yi Hospital,Hanzhong,723000

Objective To observe the effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) on immune function in patients with primary liver cancer(PLC).Methods 60 cases of patients with PLC,patients were treated with hepatic artery chemoembolization(TACE) treatment,60 cases of healthy blood donors was the control group,were detected before and after treatment of T cell subsets,interleukin PLC patients and control group(Su IL-2,IL-6) and transforming growth factor beta 1(TGF beta 1),alpha fetoprotein(AFP) level of immune function before and after treatment were compared.Results the cases of group CD4+T,CD4+/CD8+,IL-2 before treatment was lower than that of the control group,CD8+T and IL-6 and TGF beta 1 higher than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);after TACE treatment group CD4+T,CD4+/CD8+and IL-2 were higher than that before treatment was lower than the control group,CD8+T,IL-6 and TGF beta the 1 level was reduced,was higher than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion TACE can improve the immune function of patients with PLC,and has a positive effect on tumor inhibition and prognosis.

Hepatic artery embolization;Interventional chemotherapy;Primary liver cancer(PLC);Immune function

723000 西安交通大學醫學院附屬3201醫院(趙永昌，陳士新,李 強,冷保山)；710043 西安交通大學第一附屬醫院(劉亞民)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.016

R735.7

A

1001-5930(2017)08-1273-03

2017-03-06

2017-05-23)