促甲狀腺激素抑制療法對(duì)甲狀腺癌術(shù)后患者預(yù)后及癌周組織TIPE2、STAT3表達(dá)的影響

魏巧蘭 李和玲 張 斌

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促甲狀腺激素抑制療法對(duì)甲狀腺癌術(shù)后患者預(yù)后及癌周組織TIPE2、STAT3表達(dá)的影響

魏巧蘭 李和玲 張 斌

目的 探討促甲狀腺激素抑制療法(TSHIT)對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者預(yù)后的影響，及對(duì)切除癌組織周圍組織中腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2(TIPE2)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)表達(dá)的影響。方法 選擇88例甲狀腺癌患者為研究對(duì)象。所有患者均行手術(shù)切除治療，根據(jù)術(shù)后是否采用TSH抑制療法將其分為對(duì)照組(47例)和觀察組(41例)。對(duì)照組采用甲狀腺激素替代療法，觀察組采用促甲狀腺激素抑制劑療法。比較2組患者入組前、入組3個(gè)月、6個(gè)月后切除癌組織周圍組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率、STAT3表達(dá)陽(yáng)性率情況，比較2組患者入組前、入組后3個(gè)月、6個(gè)月血清游離甲狀腺激素(FT4)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平，比較2組患者入組后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。結(jié)果 2組患者入組前年齡、性別、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤病理類型、腫瘤分期、手術(shù)方式、血清FT3、FT4、切除腫瘤周圍組織TIPE2、STAT3表達(dá)陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者入組治療3個(gè)月后、6個(gè)月后，觀察組切除癌組織周圍組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率高于對(duì)照組(P<0.05)，STAT3表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；入組3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)照組患者甲狀腺激素T3、T4均低于觀察組(P<0.05)。入組6個(gè)月、12個(gè)月2組患者腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入組24個(gè)月、36個(gè)月后，觀察組腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 TSH抑制療法對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后甲狀腺功能的穩(wěn)定作用明顯優(yōu)于甲狀腺激素替代療法，并能有效抑制切除癌組織周圍組織中STAT3的陽(yáng)性表達(dá)率，提高TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率。TSH抑制療法對(duì)維持患者術(shù)后治療效果，提高患者預(yù)后具有較高的臨床價(jià)值。

甲狀腺癌；促甲狀腺激素抑制療法；甲狀腺激素替代療法；腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子；預(yù)后影響

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1260～1263)

激素替代療法(hormone replacement therapy，HRT)和促甲狀腺激素抑制療法(thyroid stimulating hormone inhibition therapy，TSHIT)是甲狀腺癌術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，差別在于控制血清TSH的范圍不同，其優(yōu)劣在臨床一直存在爭(zhēng)論[1]。腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白8樣蛋白2(tumor necrosis factor inducible protein 8 like protein 2,TIPE2)是一種抗炎因子，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在多種腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，說(shuō)明其與多種腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性[2]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription,STAT3)對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)具有重要的作用，與腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有密切關(guān)系，是近年來(lái)對(duì)多種腫瘤疾病預(yù)后情況進(jìn)行預(yù)測(cè)的指標(biāo)[3]。本研究采用促甲狀腺激素抑制療法對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后治療，并與激素替代療法進(jìn)行比較，觀察其對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后預(yù)后情況及對(duì)STAT3、TIPE2的影響，以期為臨床甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后治療提供一定的參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年1月至2014年1月我院收治的甲狀腺癌患者88例為研究對(duì)象。所有患者均行手術(shù)切除治療，根據(jù)術(shù)后是否采用TSH抑制療法將其分為對(duì)照組(47例)和觀察組(41例)。2組患者入組前年齡、性別、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腫瘤病理類型、腫瘤分期、手術(shù)方式、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺激素(FT4)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)[4]

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲；②所有患者均符合《中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》中的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性診斷標(biāo)準(zhǔn)并按照AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)分期；③所有患者均符合手術(shù)治療指征并行手術(shù)治療；④術(shù)后病理活檢患者切除癌組織周圍組織中TIPE2為陽(yáng)性表達(dá)，STAT3為陰性表達(dá)；⑤預(yù)估生存期>12個(gè)月；⑥患者無(wú)嚴(yán)重心、腦、腎、肺、血液系統(tǒng)及精神系統(tǒng)疾病；⑦無(wú)低蛋白血癥、入組前1個(gè)月未使用雌激素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療；⑧充分了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書；愿意配合各項(xiàng)研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②妊娠期、哺乳期女性；③未簽署知情同意書者。

表1 2組患者臨床基線資料比較

1.3 方法

2組患者均在充分影像學(xué)檢測(cè)及病理檢查的基礎(chǔ)上，制定手術(shù)治療方案，根據(jù)腫瘤侵犯部位、深度及范圍，行甲狀腺全切術(shù)或次全切除術(shù)，術(shù)中取切除組織周圍組織進(jìn)行取樣行病理活檢，確保腫瘤組織徹底切除。并采用PCR技術(shù)檢查切除腫瘤周圍組織的TIPE2表達(dá)、STAT3表達(dá)情況。2組患者術(shù)后分別采用綜合治療方案，穩(wěn)定患者的甲狀腺功能。對(duì)照組采用甲狀腺激素替代療法(采用L-甲狀腺激素制劑左甲狀腺素鈉片治療，初期采用50 μg/d口服治療，清晨頓服，2周后采用100 μg/d口服治療)，觀察組采用促甲狀腺激素抑制劑療法，藥物及劑量同對(duì)照組。2組在治療過(guò)程中每個(gè)月均行TSH測(cè)定，調(diào)整左旋甲狀腺素的給藥量。補(bǔ)充組TSH控制在正常范圍內(nèi)(0.3～5.0 mIU/L)，抑制組TSH控制在介于正常值略高于正常值但小于甲亢的范圍內(nèi)(0.05～0.1 mIU/L)。

1.4 觀察指標(biāo)

比較2組患者入組前、入組3個(gè)月、6個(gè)月后切除癌組織周圍組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率、STAT3表達(dá)陽(yáng)性率情況，比較2組患者入組前、入組后3個(gè)月、6個(gè)月FT3、FT4，統(tǒng)計(jì)2組患者入組后6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率并比較。

1.4.1 TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率測(cè)定 手術(shù)中腫瘤組織切除后，獲取切除周圍組織，術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月采用細(xì)針穿刺獲取切除部位活組織測(cè)定組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率。將所獲取的待測(cè)組織采用S-P法對(duì)經(jīng)處理染色后的組織與高倍電子顯微鏡下觀察TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)[細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色和(或)棕褐色為陽(yáng)性表達(dá)]并計(jì)算陽(yáng)性表達(dá)率。試劑采用兔抗人TIPE2多克隆抗體。

1.4.2 STAT3表達(dá)陽(yáng)性率測(cè)定 將所獲取的待測(cè)組織采用S-P法測(cè)定STAT3表達(dá)陽(yáng)性率，陽(yáng)性細(xì)胞判定標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色和(或)棕褐色為陽(yáng)性表達(dá)。方法同TIPE2陽(yáng)性表達(dá)率測(cè)定。試劑采用兔抗人STAT3多克隆抗體、兔鼠共用二抗。

1.4.3 血清FT3、FT4測(cè)定 分別于患者術(shù)后1 d、術(shù)后3個(gè)月、6個(gè)月采集空腹靜脈血，采用CLIA法測(cè)定血清中游離的T3、T4。采用酶標(biāo)儀配套的FT3、FT4試劑盒進(jìn)行測(cè)定。

1.4.4 腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移判定 術(shù)后隨訪期內(nèi)，采用監(jiān)測(cè)131I全身顯像、甲狀腺球蛋白及影像學(xué)復(fù)查判斷是否發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)文中所得數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件處理，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者入組后STAT3表達(dá)陽(yáng)性水平、TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平比較

2組患者入組治療3個(gè)月后、6個(gè)月后，觀察組切除癌組織周圍組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平高于對(duì)照組(P<0.05)，STAT3表達(dá)陽(yáng)性水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者入組后STAT3表達(dá)陽(yáng)性率、TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)水平比較

2.2 2組患者甲狀腺激素變化比較

入組3個(gè)月、6個(gè)月對(duì)照組患者血清FT3、FT4均低于觀察組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者甲狀腺激素變化比較

注：*為組內(nèi)與術(shù)后1 d比較，P<0.05；#為入組后不同時(shí)間，與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 2組患者預(yù)后情況比較

入組6個(gè)月、12個(gè)月2組患者腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；入組24個(gè)月、36個(gè)月后，觀察組腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率情況比較/例

3 討論

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，其分泌的甲狀腺激素在對(duì)機(jī)體能量的使用速度、蛋白質(zhì)制造轉(zhuǎn)化、調(diào)節(jié)其它激素的敏感性中扮演重要角色。T3和T4是由碘和酪胺酸合成的激素物質(zhì)。甲狀腺發(fā)生病變對(duì)機(jī)體的能量轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)新陳代謝、激素平衡等產(chǎn)生不利影響[5-6]。甲狀腺癌是甲狀腺病變中最為嚴(yán)重的一種。目前臨床甲狀腺癌中95%左右為分化型，其惡性程度較低，進(jìn)展緩慢，通過(guò)手術(shù)切除可獲得較好的療效[7]。但由于甲狀腺癌變后部分或全部切除甲狀腺后，機(jī)體失去了甲狀腺相關(guān)激素平衡的分泌和調(diào)節(jié)基礎(chǔ)，術(shù)后甲狀腺功能低下，對(duì)能量系統(tǒng)的控制、蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)化、內(nèi)分泌平衡等產(chǎn)生較大的影響[8-9]。因此，甲狀腺癌手術(shù)后需要進(jìn)行內(nèi)分泌治療，確保機(jī)體的甲狀腺激素水平保持在一定范圍內(nèi)，維持其正常功能[10]。目前臨床對(duì)分化型甲狀腺癌患者術(shù)后內(nèi)分泌治療主要有2種方案，激素替代治療和促甲狀腺激素抑制治療。這2種方案均采用左旋甲狀腺素補(bǔ)充甲狀腺激素，但補(bǔ)充的程度不同。2種方案的優(yōu)劣臨床一直存在爭(zhēng)論，很多學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充和抑制兩個(gè)過(guò)程均需要，部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充優(yōu)于抑制，對(duì)于2種方案對(duì)患者的近遠(yuǎn)期預(yù)后臨床有少量文獻(xiàn)研究[11]，但結(jié)果的一致性差，可能與預(yù)后指標(biāo)的終點(diǎn)選取及受到其它因素的影響有關(guān)。

TIPE2是近年來(lái)研究較多的一種抗炎因子，在天然和獲得性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)果顯示，TIPE2與多種腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[12]，在乳腺癌、胃癌等的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)其較正常組織的表達(dá)顯著降低，研究者預(yù)測(cè)，TIPE2是一種潛在的抑癌基因。國(guó)外眾多文獻(xiàn)[7]顯示，STAT3活化與癌基因RET/PTC關(guān)系密切。RET/PTC原癌基因編碼一種跨膜的酪氨酸激酶受體RET蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制因子LKBl基因可通過(guò)抑制RET/PTC而抑制STAT3的活化。本組資料采用TIPE2和STAT3指標(biāo)來(lái)輔助判斷甲狀腺癌患者術(shù)后采用不同內(nèi)分泌治療方案對(duì)預(yù)后的影響，相對(duì)于目前采用的腫瘤復(fù)發(fā)率或者轉(zhuǎn)移率更為客觀[13]。

本文對(duì)甲狀腺癌患者術(shù)后采用抑制法和補(bǔ)充法進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，2組患者入組治療3個(gè)月后、6個(gè)月后抑制組的切除癌組織周圍組織中TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率高于對(duì)照組，STAT3表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組；入組6個(gè)月、12個(gè)月2組患者腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但入組24個(gè)月、36個(gè)月后，觀察組腫瘤復(fù)發(fā)率或(和)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組(P<0.05)。這一結(jié)果說(shuō)明抑制內(nèi)分泌治療方案對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后預(yù)后質(zhì)量能起到更好的保障，同時(shí)，這一結(jié)果和STAT3、TIPE2在切除部位組織中的表達(dá)結(jié)果是吻合的。說(shuō)明促甲狀腺激素抑制療法是更適合甲狀腺手術(shù)患者術(shù)后內(nèi)分泌治療的方案。

綜上所述，TSH抑制療法對(duì)甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后甲狀腺激素水平的穩(wěn)定作用明顯優(yōu)于甲狀腺激素替代療法，并有效抑制了切除癌組織周圍組織中STAT3的陽(yáng)性表達(dá)率，提高TIPE2陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率，TSH抑制療法對(duì)維持患者術(shù)后治療效果，提高患者預(yù)后具有較高的臨床價(jià)值。

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(編輯：甘 艷)

Effect of Thyroid Stimulating Hormone Inhibition Therapy on the Prognosis of Thyroid Cancer and the Expression of TIPE2 and STAT3 in Pericancerous Tissues

WEI Qiaolan,LI Heling,ZHANG Bin.

Jiyuan People's Hospital,Jiyuan,454900

Objective To investigate the effect of thyroid stimulating hormone inhibition therapy(TSHIT) on the prognosis of thyroid cancer and the expression of TIPE2 and STAT3 in pericancerous tissues.Methods 86 patients with thyroid carcinoma were selected as the subjects.All patients underwent surgical resection and were divided into the control group(n=47) and the observation group(n=41) according to whether they were treated with TSHIT.The control group was treated with thyroid hormone replacement therapy,while the observation group was treated with TSHIT.Before treatment,3 and 6 months after treatment,expression of TIPE2 and STAT3 in pericancerous tissues after resection of carcinoma were compared between the 2 groups.Before entering the group,3 and 6 months after entering the group,serum FT4 and FT3 levels were compared between the 2 groups.6 months,12 months,24 months,36 months after treatment,tumor recurrence and metastasis rates of the 2 groups were compared.Results The 2 groups in age,sex,body weight,body mass index(BMI),pathological type,tumor staging,surgical method,serum FT3,FT4,TIPE2,STAT3 pericancerous tissues positive expression rates had no significant difference(P>0.05).After 3 months and 6 months of treatment,TIPE2 pericancerous tissues positive expression rate of the observation group was higher than the control group(P<0.05),the positive expression rate of STAT3 was significantly lower than the control group(P<0.05);After 3 months and 6 months of treatment,thyroid hormone T3 and T4 of the control group were lower than those of the observation group(P<0.05).After 6 months and 12 months of treatment,tumor recurrence or(and) transfer rates of the 2 groups had no statistically significant difference(P>0.05);After 24 months and 36 months of treatment,recurrence rate or(and) the transfer rates of the observation group were lower than the control group(P<0.05).Conclusion TSHIT can inhibit the stabilizing effect of ther apy on thyroid function of patients with thyroid cancer after surgery,and can effectively inhibit the expression of STAT3 in pericancerous tissues,improve the positive expression rate of TIPE2.TSHIT has a high clinical value in maintaining the postoperative treatment effect and improving the prognosis of patients.

Thyroid carcinoma;Thyroid stimulating hormone inhibition therapy(TSHIT);Thyroid hormone replacement therapy;TIPE2,STAT3;Prognosis

454900 河南省濟(jì)源市人民醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.012

R736.1

A

1001-5930(2017)08-1260-04

2017-03-06

2017-04-25)