高血壓合并代謝綜合征病人血清胱抑素C與血管內皮功能的相關性分析

劉紅紅，沈小梅

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高血壓合并代謝綜合征病人血清胱抑素C與血管內皮功能的相關性分析

劉紅紅，沈小梅

目的 分析高血壓合并代謝綜合征(MS)病人血清胱抑素C與血管內皮功能的相關性。方法 選取2015年4月—2016年4月入住山西醫科大學第一附屬醫院高血壓病區合并代謝綜合征的高血壓病人200例為合并MS高血壓組，選取同期住院的單純高血壓病人100例作為單純高血壓組。檢測血清胱抑素C、血脂、血糖等指標，超聲檢查肱動脈血流介導的血管舒張功能(FMD)。采用多元線性回歸分析血清胱抑素C與FMD的關系。結果 FMD與年齡、血糖、三酰甘油(TG)、血尿酸、血肌酐、血清胱抑素C呈負相關；與高密度脂蛋白膽固醇(HLD-C)呈正相關(P<0.05)。多元線性逐步回歸分析顯示血清胱抑素C是FMD的影響因素(B=-1.312，P=0.009)。結論 合并代謝綜合征的高血壓病人血清胱抑素C水平與血管內皮功能呈負相關。

高血壓：代謝綜合征；胱抑素C；血管舒張功能

近30年來隨著對高血壓研究的逐步深入，認識到高血壓是由多重危險因素所致，產生多種心血管損害的臨床綜合征，血壓升高是其中表現之一，為此，有學者提出代謝性高血壓這一概念[1]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是多種代謝成分聚集的病理狀態，與血糖異常和胰島素抵抗有關，包括血壓升高、血脂異常、腹型肥胖等多種成分代謝異常，是高血壓的一個重要危險因素[2-3]。高血壓住院病人分析顯示，原發性高血壓病人合并MS達到50%，對合并MS高血壓病人進行針對性研究具有重要臨床意義。美國心臟病學院學會(ACC)提出血管病-高血壓-預防概念，將血管損害的病理生理機制和防治作為一個整體考慮，將內皮功能紊亂作為一個關鍵切入點，因此評估合并MS高血壓病人的血管內皮功能狀態對合并分MS高血壓病人預后與預防的意義。

血清胱抑素C(cystatin，CysC)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在各種組織的有核細胞和體液中，既往研究發現它是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物，是腎功能受損的早期指標[4-8]。有研究發現CysC與原發性高血壓病人肱動脈血流介導的血管舒張功能(FMD)值呈負相關[9]；有研究發現CysC參與動脈粥樣硬化的發生發展，可提高冠心病預測能力并發現新的治療機制[10]。關于CysC 與代謝綜合征的研究甚少，且缺乏合并MS高血壓病人的針對性研究。本研究分析合并代謝綜合征的高血壓病人血清胱抑素C與血管內皮功能的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年4月—2016年4月入住山西醫科大學第一附屬醫院高血壓病區合并MS的高血壓病人200例為合并MS高血壓組，選取同時期住院的單純高血壓病人100例作為單純高血壓組，年齡30歲～75歲。MS診斷標準：根據2004年中華醫學會糖尿病學分會建議的標準，即具備以下4項組分中的3項或全部：體重指數(BMI)≥25 kg/m2；空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L和(或)已確診為糖尿病并治療者；收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 KPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，和(或)已確診高血壓并治療者；空腹血三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)空腹血高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L。高血壓的診斷標準(高血壓防治指南2010)收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。排除標準：急性心腦血管疾病，外周血管疾病，炎癥感染性疾病，自身免疫性疾病，嚴重慢性疾病(如晚期肝硬化、腫瘤等)，血液系統疾病，腎移植或腎功能不全[腎小球濾過率(eGFR)≤60 mL/min，或血肌酐：男>133 μmol/L，女>124 μmol/L]。

1.2 一般資料 包括性別，年齡，吸煙，疾病史，用藥史，測量升高、體重，BMI。

1.3 血壓測量 測量前30 min內禁止吸煙或飲濃咖啡、濃茶、含酒精的飲料，排空膀胱，安靜休息5 min。受試者手臂微曲，上臂裸露，有支撐，和心臟在同一水平，手臂肌肉應放松，雙腿接觸地面，不懸空，不交叉。選擇校正的臺式水銀計，袖帶下緣至少要在肘窩之上2.5 cm處(大約2指)；松緊度以袖帶內能伸進1～2根手指為宜。應相隔1 min～2 min重復測量，取2次讀數的平均值記錄，若2次讀數相差5 mmHg以上，應再次測量，取3次讀數的平均記錄；兩側血壓不同時，記錄較高數值。由技術熟練的專業人員進行。

1.4 生化指標 抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r/min離心分離血清和血漿，離心機半徑16 cm，離心時間10 min，采用OLYMPUS AU5400(日本)全自動生化分析儀檢測血生化指標，包括FPG、總膽固醇(TC)、TG、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐、血尿酸。采用雙抗體夾心ELISA法測定血清同型半胱氨酸(HCY)。囑病人前一天清淡飲食，次日留取中段尿10 mL，離心機離心5 min后取上清液，用BECKMANAU5800(美國)全自動生化儀檢查尿微量白蛋白(MA)。采用乳膠增強免疫投射比濁法測定血清胱抑素C(四川邁克生物科技股份有限公司血清胱抑素C檢測試劑盒)，指內變異<4%，指間變異<6%。

1.5 FMD 所有檢查者前一日21：00后禁飲食，檢查前4 h～6 h避免劇烈運動、飲濃咖啡、高脂食物攝入、吸煙。受試者取仰臥位，選擇右上臂肱動脈為受檢動脈，該測手臂輕度外展150°，手心向上，保持該上臂肌肉放松，在肘上2 cm～10 cm采用H型高分辨超聲探頭掃描肱動脈縱切面，同步監測肢體導聯心電圖，在舒張末期即心電圖R波點測量血管前后壁內膜之間的距離，記錄基礎肱動脈D0，將加壓袖帶縛于右前臂中段，充氣加壓至高于收縮壓50 mmHg阻斷血流，維持充氣狀態5 min后徹底放氣，在肘上同一部位記錄反應性充血后最大血管直徑D1，計算直徑變化百分比△D1=(D1-D0)/D0×100%，即FMD。所有病人均由技術熟練的同一操作者進行。

2 結 果

2.1 兩組病人臨床資料比較 兩組病人性別、吸煙者所占比例差異無統計學意義，合并MS高血壓組血清TC、TG、血糖、BMI、血尿酸、血清HCY、尿MA水平高于單純高血壓組(P<0.05)；而HDL-C低于單純高血壓組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 兩組病人FMD與CysC比較 與單純高血壓組比較，合并MS高血壓組FMD值偏低，CysC水平偏高，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

組別nFMD(%)CysC(mg/L)合并MS高血壓組2004.94±2.621.01±0.42單純高血壓組 1005.87±2.740.86±0.31t值-2.383.43P0.0260.001

2.3 相關性分析 FMD與合并MS高血壓組中年齡、血糖、TG、血尿酸、血肌酐、血清CysC呈負相關，與HLD-C呈正相關(r值分別為-0.258、-0.156，-0.147、-0.173、-0.178、-0.279、0.143，P<0.05)，與BMI、收縮壓、舒張壓、心率、TC、LDL-C、血清HCY、超敏C反應蛋白、尿微量白蛋白差別無統計學意義(P>0.05)。FMD與單純高血壓組年齡呈負相關，與HLD-C呈正相關(P<0.05)。

2.4 多元線性逐步回歸分析 以FMD為因變量，年齡、血糖、TG、血尿酸、血肌酐、血清CysC、HDL-C為自變量進行多元線性逐步回歸分析。結果顯示合并MS高血壓組年齡、CysC、血糖、TG是FMD的影響因素，而單純高血壓組年齡是FMD的影響因素。詳見表4。

表3 多元線性逐步回歸分析

2.5 合并MS組FMD與胱抑素C散點圖(見圖1)

Cys-c(mg/L)

圖1 合并MS組與胱抑素C散點圖

3 討 論

內皮功能受損的發生發展包括脂質浸潤、內膜損傷、炎性反應、氧化應激、細胞外基質降解及血管壁重構等，而CysC通過參與調控半胱氨酸蛋白激酶活性，使細胞外基質在產生和降解中維持平衡，當失衡時，異常分泌過多的血管活性因子、炎癥因子將促進動脈粥樣硬化(AS)的發生和發展[11-13]。因此探討CysC與不同群體內皮功能之間的關系具有重要意義。

隨著生活方式與飲食習慣改變，目前代謝綜合征(MS)及高血壓患病率逐年提高，已成為中國重要的衛生問題。2002年高血壓患病率達到18.8%[14]，2012年顯示達到25.2%，2005年流行病學調查顯示，中國成年人代謝綜合征患病率達到15%[15]；有研究高血壓住院病人調查表明合并MS高血壓病人占原發性高血壓病人總數的50%[1]。Servais等[16]研究發現CysC在MS群體中含量明顯高于NMS組，FMD已證實是一種可靠的非侵入性內皮檢查方法[17]，反映全身血管狀況[18]，有助于早期發現靶器官損害，且與血管事件風險相關，FMD增加1%，心血管風險降低13%[19]。本研究將原發性高血壓病人分為合并代謝綜合征組和單純高血壓組，探討CysC與FMD的相關性，證實兩者是否相關及是否存在相關性。

既往研究發現，血清LDL-C、Hcy、CysC、年齡等均是原發性高壓病人FMD的影響因素[9]。本研究結果表明，單純高血壓組年齡和HDL-C是FMD的影響因素，CysC不是FMD的影響因素，而合并MS組FMD的影響因素除年齡、HDL-C、血糖、血TC、UA、血肌酐外，CysC是FMD的影響因素，表明合并多種代謝異常時，可能加速CysC失代償，CysC可能與血糖異常、血脂紊亂、肥胖等心血管危險因素與促進內皮損傷方面具有協同作用，引起FMD值進一步下降，具體機制有待進一步研究。

Galina等[20]對LDL受體缺陷鼠研究結果顯示，與正常動脈相比，動脈粥樣硬化部位的胱抑素C表達減少，說明胱抑素C參與動脈粥樣硬化的發展過程。有研究發現，缺乏胱抑素C可導致瓣膜下斑塊增加，且有增加主動脈斑塊傾向，表明胱抑素C具有抗動脈粥樣硬化作用[21-22]。胱抑素C缺乏可加速動脈粥樣硬化進展，其原理可能是受損的內皮細胞激活巨噬細胞和平滑肌細胞，使其釋放有活性的組織蛋白酶降解細胞外基質，而CysC為抑制組織蛋白酶的過度表達消耗，因而斑塊處胱抑素C濃度下降，而機體為達到局部平衡，將合成更多CysC，故血清CysC濃度增加。本研究多元逐步回歸分析表明，CysC是合并MS高血壓病人FMD的獨立危險因素，通過早期發現血清胱抑素C水平變化預測合并MS組病人靶器官損害，通過干預胱抑素C水平進而延緩這一部分病人的靶器官損害及并發癥出現。

本研究為橫斷面研究，存在樣本量相對較小等不足，因此，關于CysC對高血壓及對合并MS高血壓病人研究還需要開展大規模的研究，有望為臨床提供更多的依據。

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(本文編輯薛妮)

山西醫科大學第一臨床醫學院(太原 030001)，E-mail：1196433074@qq.com

信息：劉紅紅，沈小梅.高血壓合并代謝綜合征病人血清胱抑素C與血管內皮功能的相關性分析[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1735-1758.

R544.1 R255.3

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.023

1672-1349(2017)14-1755-04

2016-09-01)