養心氏片治療冠心病穩定型心絞痛的3R一體化研究

魯衛星，趙俊男，楊田田，李秀珍

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養心氏片治療冠心病穩定型心絞痛的3R一體化研究

魯衛星1，趙俊男2，楊田田2，李秀珍1

目的 采用3R一體化研究系統對養心氏片治療冠心病穩定型心絞痛的有效性、安全性、藥物經濟學進行評價。方法 采用藥物流行病學觀察性研究方法評價養心氏片的有效性、安全性，將心絞痛癥狀改善和生活質量提高作為有效性指標；可能與用藥相關的不良反應和事件作為安全性指標；藥物經濟學研究采用前瞻性病例對照研究，以心絞痛發作次數為主要療效指標，采用非劣設計，進行成本-效果和成本-效用的藥物經濟學評價。結果 養心氏片在緩解病人的心絞痛癥狀、改善西雅圖心絞痛量表各維度，主要臨床癥狀，心絞痛持續時間及臨床分級改善方面有效性及經濟性優于對照藥；在藥物經濟學成本-效用比較上，90 d觀察期內養心氏片在生活質量調整、VAS評分改善方面經濟性均優于對照藥。結論 養心氏片治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛療效顯著，臨床使用過程安全，經濟優勢明顯。

冠心病；穩定型心絞痛；養心氏片；藥物經濟學研究；安全性監測；一體化研究效果研究

冠心病心絞痛是現代醫學常見病，其發病率、死亡率高，嚴重危害人們身體健康。目前，心血管病死亡占城鄉居民總死亡原因的首位，農村為44.6%(心臟病死亡率為143.72/10萬)，城市為42.51%(心臟病死亡率為136.21/10萬)。心血管病的疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題[1]。目前對冠心病心絞痛的治療主要以口服藥物為主[2]，中藥在冠心病藥物治療中占重要地位[3]。養心氏片臨床使用多年，前期藥理學研究顯示具有明顯抗心肌缺血、抗栓活性及血管舒張作用，臨床研究顯示養心氏片可明顯改善冠心病心絞痛病人的心肌血供[4]，緩解心絞痛[5]，改善癥狀[6]及血液流變學[7]，具有益氣活血作用[8]，還可改善冠心病慢性心衰病人的心功能，降低血清B型鈉尿肽(BNP)水平，提高生活質量，無明顯毒副作用及不良反應[9]。本研究將養心氏片作為試驗藥品，在養心氏片既往研究和相關文獻報道基礎上，以國家科技重大專項課題“中藥臨床評價研究技術平臺—臨床研究、質量控制和數據管理”為核心，采用比較效果研究(CER)、藥物經濟學研究(PER)、安全性監測(ADRM)3R一體化，以藥物流行病學觀察性研究方法，通過不同特征病人臨床療效差異統計，影響因素分析，研究中藥的合理臨床定位和治療學特點，同時評估其實際應用中的安全性；并運用成本-效果和成本-效用(cost-utility analysis，CUA)的分析方法，與對照藥腦心通膠囊治療進行經濟性比較，以期為中藥的臨床綜合評價方法提供借鑒，為指導合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究方法 運用3R一體化研究，采用流行病學觀察性研究方法，融合CER、PER、ADRM三種研究為一體。采用藥物流行病學觀察性研究方法評價有效性、安全性，將穩定型心絞痛癥狀改善和生活質量提高作為有效性指標；可能與用藥相關的不良反應和不良事件均作為安全性指標。藥物經濟學研究采用前瞻性病例對照研究方法，對成本效果及成本效用進行比較分析。詳見圖1。

圖1 養心氏片3R一體化系統研究設計示意圖

1.2 研究對象

1.2.1 樣本選取 采用多階段抽樣方式選擇本研究的樣本人群，隨機入組1 008例由于穩定型心絞痛就診且被處方養心氏片病人。藥物經濟學評價在3R一體化研究基礎上隨機選取200例養心氏片治療的病人和臨床隨機選取200例腦心通膠囊治療的病人。

1.2.2 一般資料 本研究從6個城市13家醫院實際收集1 008例研究對象。1 008例病人男女性別分布相近，年齡70.09歲±12.84歲，≥70歲病人比例最高，達53.47%；其次為年齡60歲～70歲病人。以漢族、已婚的城鎮病人為主，這與養心氏片實際臨床使用情況基本一致。共9家中心參與養心氏片藥物經濟學研究，實際收集400例。試驗組200例，對照組200例，兩組病例在各不同區域、不同經濟發展城市研究中心分布相對均衡，納入的穩定型冠心病心絞痛病人90%在50歲以上，男女比例相對均衡。兩組病人人口統計學特征、健康行為及健康狀況、職業類別、經濟收入、患病年限、主要臨床癥狀(胸痛、胸悶、心悸、氣短、失眠、唇色紫暗)等方面具有可比性。

1.3 評價指標

1.3.1 有效性指標 臨床癥狀療效：中醫單項癥狀包括胸痛(壓榨感)、胸悶、心悸、氣短、失眠、唇色紫暗的改善情況及中醫證候積分變化情況；過去4周內心絞痛發作情況：疼痛VAS評分、平均持續時間；西雅圖心絞痛量表積分；生命體征變化情況(體溫、脈搏、呼吸、血壓)；心電圖變化情況。

1.3.2 安全性指標 不良反應發生與否、種類、嚴重程度，不良事件發生與否、嚴重程度，不良事件結局、對疾病的影響情況。

1.3.3 藥物經濟學指標 對直接經濟成本，直接非醫療成本、間接醫療成本及效果成本、效用成本進行比較分析；成本-效果分析(cost-effectiveness analysis，CEA)，用于對治療組和對照組進行測量和比較，分析與評價其有效性和經濟性。并計算兩種方案，獲得額外效果所需增加的費用，計算成本-效果比(增量分析)即△C/△E。對于本項目，即計算試驗組和對照組分別的用藥成本，采用西雅圖量表各維度評分及各單項癥狀評分為效果評價指標，計算試驗藥和對照藥的C/E和△C/△E；成本-效用，用于計算試驗組與其他對照組每延長一個質量調整生命年(quality adjust life years，QALY)成本，并計算其增量成本效用比。計算挽救一個單位QALYs需投入的貨幣值或每花費1元錢能挽回多少單位的QALYs，并可計算出增量成本效用比值(△C/△U)。

2 結 果

2.1 4次中醫證候單項癥狀及臨床分級改善情況比較 中醫證候單項癥狀胸痛(壓榨感)、胸悶、心悸、氣短、失眠及唇色紫暗中，治療前以胸悶、心悸和氣短的發生率最高。四次就診病人中醫證候各單項癥狀發生率均表現為第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。

臨床分級治療前以Ⅱ級為主，占52.68%：治療后則以Ⅰ級為主，占65.77%。臨床分級心絞痛嚴重程度具體表現為：第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。詳見表1。

表1 4次中醫證候單項癥狀及臨床分級改善情況比較 例(%)

2.2 4次中醫證候積分比較 中醫證候積分為胸痛、胸悶、心悸、氣短、失眠、唇色紫暗6項癥狀評分之和。病人四次就診中醫證候積分依次降低，即第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。詳見表2。

表2 4次中醫證候積分比較(±s) 分

2.3 4次過去四周心絞痛發作情況比較 病人心絞痛發作疼痛評分及心絞痛發作平均持續時間四次就診均表現為逐漸好轉，即疼痛評分及平均持續時間第4次<第3次<第2次<第1次(P<0.000 1)。詳見表3。

時間疼痛VAS評分(分)持續時間(min)第1次就診2.77±1.963.28±4.50第2次就診2.18±1.732.01±2.37第3次就診1.76±1.541.62±2.09第4次就診1.21±1.491.07±1.95P<0.0001<0.0001

2.4 4次西雅圖心絞痛量表比較 西雅圖心絞痛量表包含五個維度，分別為病人軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意程度和疾病認知程度。五個維度評分四次就診均表現為逐漸好轉，評分大小均表現為：第4次>第3次>第2次>第1次(P<0.000 1)。詳見表4。

表4 4次西雅圖心絞痛量表比較(±s) 分

2.5 4次生命體征比較 四次就診測得病人體溫、脈搏和呼吸差異無統計學意義。四次就診測得病人血壓結果顯示使用養心氏片1個月后異常血壓(收縮壓和舒張壓)均逐漸恢復正常。詳見表5。

時間體溫(℃)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)脈搏(次/min)呼吸(次/min)第1次就診36.4±0.27133.40±13.5680.96±8.4972.13±9.3119.00±1.58第2次就診36.4±0.26131.44±11.3879.99±7.0572.04±7.8718.97±1.53第3次就診36.4±0.26130.42±10.8979.51±6.7672.00±7.5419.07±1.55第4次就診36.4±0.26130.11±10.5479.62±6.6272.37±7.5219.05±1.55統計值FisherF=37.2699F=61.8494F=3.7131F=1.3857P0.0785<0.0001<0.00010.29420.7089

2.6 心電圖變化比較 治療前后均完成心電圖檢查病人437例。心電圖由療前異常轉至療后正常病人有56例(12.81%)，治療前后QT間期無明顯變化。治療后第90 d對療前異常療后異常ST下移數據分析顯示，ST下移均有所減緩，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.7 用藥期間安全性事件發生情況 1 008例冠心病心絞痛病人在服藥期間，出現不良事件2例，均為上呼吸道感染。均非藥物引起的不良反應，其嚴重程度較輕，不影響監測藥物的使用。詳見表6。

表6 不良事件發生情況

2.8 經濟學分析

2.8.1 應答率分析 本研究調查共收集400例病例，按隨訪要求規定并無不合格病例，應答率為100%。

2.8.2 有效性分析

2.8.2.1 效果指標分析 各隨訪點西雅圖心絞痛量表各維度積分，試驗組均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.000 1)。主要臨床癥狀(胸痛、胸悶、心悸、氣短、失眠和唇色紫暗)、持續時間及臨床分級積分試驗組均小于對照組，差異有統計學意義(P<0.000 1)。

2.8.2.2 效用指標分析 EQ-5D效用值和健康VAS評分試驗組均大于對照組，差異有統計學意義(P<0.000 1)。詳見表7。

表7 兩組治療效用比較

2.8.3 經濟學分析

2.8.3.1 成本分析 成本分為直接成本和間接成本。間接成本包括住院床位費、護理費、病人誤工費[4]，間接成本多忽略不計；直接成本包括藥物費用、檢查費用、診療費用。由于本研究中觀察對象均口服給藥，每例病人的實驗室檢查費及診療費可視為一致，誤工費、交通費等可不考慮[10]，本研究以上述每種治療方案治療90 d藥品費用作為本研究的成本。藥價成本計算：以太原、北京、天津、黑龍江的養心氏片和腦心通膠囊的實際銷售價格×處方總量×人數的相加后取平均數。養心氏片3個月的人均成本是671.06元；腦心通膠囊3個月的人均成本是661.23元，成本差異無統計學意義(P>0.05)。

2.8.3.2 成本效果分析 西雅圖心絞痛量表成本效果分析：試驗組軀體活動受限程度改善情況優于對照組，總成本高于對照組，采用增量成本分析。與對照組比較，試驗組多改善一個單位的軀體活動受限程度積分需多花費0.79元，小于對照藥物的成本效果比139.50元，因此養心氏片在軀體活動受限程度改善方面有效性及經濟性均優于腦心通膠囊。西雅圖心絞痛量表其他維度改善情況的成本效果分析與軀體活動受限程度相似，均表現為養心氏片的有效性及經濟性優于腦心通膠囊。

主要臨床癥狀成本效果分析：試驗組胸痛癥狀改善情況優于對照組，但總成本高于對照組，采用增量成本分析。試驗組多改善一個單位的胸痛癥狀積分比對照組多花費14.89元，小于對照藥物的成本效果比1 437.46元。因此養心氏片在胸痛癥狀改善方面有效性及經濟性均優于腦心通膠囊。其他主要臨床癥狀(胸悶、心悸、氣短、失眠、唇色紫暗癥狀)、心絞痛平均持續時間及臨床分級情況改善情況的成本效果分析與胸痛癥狀相似，均表現為養心氏片的有效性及經濟性優于腦心通膠囊。詳見表8。

表8 兩組成本效果比較

2.8.3.3 兩組成本效用比較 90 d觀察期內獲得的質量調整生命年試驗組為0.027年，對照組為0.015年。試驗藥改善冠心病心絞痛病人生命質量的單位效用成本小于對照藥，且試驗藥物多獲得一個單位的質量調整生命年比對照藥多花費819.17元，為當前全國人均GDP的1/3。試驗組健康VAS評分改善情況優于對照組，采用增量成本分析，與對照組相比，試驗組多改善一個單位的健康VAS評分需多花費0.67元，小于對照藥成本效用比126.19。故養心氏片在VAS評分改善方面其經濟性優于腦心通膠囊。詳見表9。

表9 兩組成本效用比較

3 討 論

3.1 臨床療效 有研究結果顯示，養心氏片不僅緩解病人的心絞痛癥狀、改善西雅圖心絞痛量表積分，且對冠心病心絞痛病人的胸悶、心悸、氣短、失眠、唇色暗紫等單項癥狀及中醫證候積分均有一定改善。養心氏片對病人生命體征變化影響結果顯示，使用養心氏片1個月后，病人異常血壓均逐漸恢復正常。對冠心病心絞痛病人的異常心電圖也具有一定的改善作用，以上結果說明，養心氏片治療氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛療效顯著。

3.2 安全性 本研究發生2例不良事件，均為上呼吸道感染，屬于非藥物引起不良反應，其嚴重程度較輕，不影響監測藥物的使用。用藥期間病人的生命體征平穩，異常血壓穩步下降并逐漸恢復正常，因此，養心氏片在治療冠心病心絞痛過程中臨床使用安全。

3.3 藥物經濟學 在成本效果分析方面，西雅圖心絞痛量表各維度改善情況均表現為養心氏片的有效性及經濟性優于對照藥。主要臨床癥狀、心絞痛平均持續時間及臨床分級改善情況均表現為養心氏片的有效性及經濟性優于對照藥。在藥物經濟學成本效用比較上，90 d觀察期內養心氏片在生活質量調整方面其經濟性優于對照藥，VAS評分改善方面養心氏片經濟性優于對照藥。養心氏片方中黃連清熱瀉火，交通心腎；甘草益氣通脈，緩急止痛；淫羊藿、地黃溫腎助陽，補腎滋陰；當歸生津養血，養心安神。因此，養心氏片治療失眠癥狀效果凸出，體現該藥“以安為養”的特點。方中人參、黃芪、黨參、靈芝補益心氣、調補脾腎，對于氣短、心悸的改善體現“以補為養”的特點。丹參、葛根、山楂、延胡索互為參合，相互促進，活血行氣，化瘀通脈，對于胸痛癥狀改善，體現品種“以通為養”的特點。

綜上所述，養心氏片治療氣虛血瘀型冠心病心絞痛療效顯著，臨床使用安全，藥物經濟學上養心氏片相對于對照藥治療效果，單位成本的健康產出較大，經濟優勢相對明顯，對病人、醫生乃至全社會有一定幫助。

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(本文編輯薛妮)

Yangxinshi Tablet in the Treatment of Stable Angina Based on 3R Integrated Research System

Lu Weixing，Zhao Junnan，Yang Tiantian，Li Xiuzhen

The Third Affiliated Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，ChinaCorresponding Author: Li Xiuzhen

Objective To evaluate the efficacy， safety and pharmacoeconomics of Yangxinshi tablet (YXST) in the treatment of stable angina using 3R integrated research system. Methods Efficacy， safety evaluation using pharmacoepidemiology observational research methods，the improvement of angina symptoms and quality of life was as the measure of effectiveness.The medication-related adverse reactions was as the measure of safety.The pharmacoeconomics research using prospective case-control study，the number of angina episodes was as the main efficacy index， and cost-effectiveness of pharmaco economics evaluation was used non-inferior design. Results YXST was better than the control drug Naoxintong capsule in terms of relieving angina symptoms，improving the Seattle Angina Questionnaire， the main clinical symptoms， duration of angina pectoris and clinical grading improvement.In the cost-effectiveness comparison of pharmacoeconomics， the quality of life-adjusted and VAS scores was better than the control drug during the 90-day observation period. Conclusion YXST is efficacy， safe and obvious economic advantages in patients with stable angina and qi deficiency and blood stasis syndrome.

coronary heart disease；angina；Yangxinshi tablet；pharmaco economics research；safety monitoring；3R integrated research

1.北京中醫藥大學第三附屬醫院(北京 100029)；2.北京中醫藥大學

李秀珍，E-mail：LXZ1507@153.com

信息：魯衛星，趙俊男，楊田田，等.養心氏片治療冠心病穩定型心絞痛的3R一體化研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(14)：1684-1689.

R542.2 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.14.002

1672-1349(2017)14-1684-06

2017-03-25)