散痹湯加減治療類風濕關節炎腎虛寒濕證的臨床研究

都帥剛　郭中華　孔倩倩　王學昌　周松林　劉玉明

[摘要]評價散痹湯加減治療類風濕關節炎腎虛寒濕證的療效及安全性。該試驗將168例符合條件的受試者隨機分為中藥組、西藥組和中西藥組，每組各56例。分別給予散痹湯加減，甲氨蝶呤，散痹湯加減+甲氨蝶呤，療程均為16周。觀察各組治療前后健康狀況（HAQ ）、疾病活動指數（DAS28）、視覺模擬評分（VAS）、中醫證候、血沉（ESR）、 C反應蛋白（CRP）、抗環瓜氨酸肽（CCP）和類風濕因子（RF）的變化。治療后中西藥組總有效率927%，優于中藥組792%和西藥組的824%（P<005）；中藥組和西藥組比較無明顯差異，表明散痹湯加減治療類風濕關節炎腎虛寒濕證具有有效性；中西藥組和中藥組中醫證候評分較西藥組改善更為明顯（P<005）；其他癥狀中西藥組改善均優于中藥組和西藥組（P<005），中藥組和西藥組比較無明顯差異，表明散痹湯加減可有效改善類風濕關節炎腎虛寒濕證的臨床癥狀；不良反應的發生率中藥組（38%，2/53）<中西藥組（164%，9/55）<西藥組（339%，18/53）（P<005）。綜合以上研究散痹湯加減治療類風濕關節炎腎虛寒濕證的療效與甲氨蝶呤無明顯差異，具有有效性，且不良反應的發生率較甲氨蝶呤低；散痹湯加減結合甲氨蝶呤片治療類風濕關節炎腎虛寒濕證具有協同增效的作用，且可降低甲氨蝶呤的不良反應。

[關鍵詞]散痹湯加減； 類風濕關節炎； 腎虛寒濕證； 療效

[Abstract]To explore the clinical effect of Sanbitang recipe in treatment for the rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom and its safety A total 168 cases eligible patients were randomly divided into the traditional Chinese medicine （TCM） group， the chemical medicine group and the TCM combined with chemical medicine group， with 56 cases in each group The TCM group was treated with Sanbitang recipe； The chemical medicine group was given methotrexate tablets； And Sanbitang recipe and methotrexate tablets was adopted in the TCM combined with chemical medicine group A course of treatment was 16 weeks Health assessment questionnaire （HAQ）， disease activity scores 28joint counts （DAS28）， visual analogue scale （VAS）， TCM symptom， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， Creactive protein （CRP）， cyclic citrullinated peptides （CCP） and rheumatoid factor （RF） were detected The efficiencies and incidence of adverse reactions in the three groups were compared The total effective rate of the TCM combined with chemical medicine group was 927%， which was higher than 792% of the TCM group and 824% of the chemical medicine group （P<005） There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This suggested that Sanbitang recipe was effective in treating rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom After treatment， the scores of HAQ， DAS28， VAS， ESR， CRP， CCP and RF of the TCM combined with chemical medicine group were significantly higher （P<005） among the three groups There was no statistically significant difference between the TCM group and the chemical medicine group This indicated that Sanbitang recipe could effectively alleviate the clinical symptoms of rheumatoid arthritis （RA） with kidney empty and colddampness symptom In terms of efficiency and incidence of adverse reactions， the order from low to high was that the TCM group （38%， 2/53）

[Key words]Sanbitang recipe； rheumatoid arthritis； kidney empty and colddampness； therapeutic effect

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節滑膜炎癥為主的慢性、全身性的免疫系統疾病[1]。本病多發于女性，為常見的風濕病，在我國的發病率為032%～036%[2]。其病變早期主要臨床癥狀為雙手及腕等小關節對稱性疼痛、腫脹、晨僵和功能障礙，如果未采取有效的干預措施可導致關節畸形、高位截癱，被稱作“不死的癌癥” [3]。病因尚未完全清楚，中醫認為腎臟虧虛，感受濕寒邪氣，導致筋脈失調，關節損傷所致[4]。西醫認為其發病與內分泌、免疫系統、細菌和病毒感染、心理因素等相關[56]。主要采用非甾體抗炎類、腎上腺糖皮質激素類、緩解癥狀的抗風濕類藥和生物制品治療[7]。非甾體抗炎類藥物具有嚴重的胃腸道不良反應，增加心臟病和腦卒中的風險；腎上腺糖皮質激素類療效雖好，可副作用大，停藥后病情易反復；緩解癥狀的抗風濕類藥起效較慢，療效不穩定，且不能取得滿意的臨床療效；生物制品價格昂貴，療效個體差異較大。為了探求RA腎虛寒濕證的治療方法，筆者依據RA腎虛寒濕證病機特點結合多年臨床經驗，以散痹湯加減進行治療，取得滿意的臨床療效，不良反應的發生率低。

1資料與方法

11診斷及辨證標準

111西醫診斷參照中華醫學會風濕病學分會制定的RA診斷標準[8]。①晨僵持續大于1 h，病程超過6周；②3個及以上區域關節出現炎癥，病程超過6周；③腕及掌指關節部位出現關節腫，病程超過6周；④為對稱性關節炎，病程超過6周；⑤出現類風濕結節；⑥類風濕因子陽性，⑦手部放射學改變。同時具備4項及以上即可確診。

112中醫診斷參照《中西醫結合風濕免疫病學》[9]和《常見風濕病診治手冊》[10]關于RA腎虛寒濕證辨證標準：主癥為關節脹痛、關節作冷、屈伸不利、晨僵、腰膝酸軟、肢體乏力；次癥為關節壓痛、疼痛夜甚、陰天加重、神情疲憊、麻木攣急、肌肉萎縮、手足不溫、面白或萎黃，舌淡苔白，脈沉細。同時具備4項及以上主癥或具備3項主癥且同時具備2項及以上次癥即可確診。

12納入標準

①符合上述西醫診斷和中醫證候標準；②患者以四肢關節腫脹疼痛為主要癥狀，28個關節數疾病活動度評分在32～51；③使用非甾體類抗炎藥治療患者需停藥2周，使用緩解癥狀的抗風濕藥、腎上腺糖皮質激素類和生物制品患者需停藥1個月；④患者年齡18～63歲；⑦患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

13排除標準

①合并嚴重心肝腎、腦血管和造血功能等原發性疾病患者；②合并其他風濕類疾病患者；③皮膚出現過敏或破潰、急性化膿性患者；④妊娠期及哺乳期患者；⑤接受其他治療可能影響本研究的療效指標判定者。

14脫落標準

①患者依從性差，未按規定療程治療；②出現嚴重不良事件或并發癥，而退出者；③失訪、死亡或數據不全而影響療效和安全性判定者。

15一般資料

168例均為2014年1月—2016年12月河南省中醫院收治的住院患者，按隨機數字表法隨機分為中藥組、西藥組和中西藥組，每組各56例。各組患者一般資料相比，差異無統計學意義，見表1。

16治療方法

161中藥組口服散痹湯加減，組成：白術30 g，附子20 g，白茯苓15 g，山茱萸10 g，杜仲10 g，

防己10 g，桂枝10 g，石斛8 g，骨碎補8 g，肉桂5 g，黃連5 g。由河南省中醫院住院藥房水煎、濃縮至600 mL治療。每次300 mL，每日2次；服用6 d，休息1 d。連續治療16周。

162西藥組口服甲氨蝶呤片（吉林精優長白山藥業有限公司，國藥準字H22024562，規格25 mg/片），每次75 mg，每周2次。連續治療16周。

163中西藥組同時給予散痹湯加減+甲氨蝶呤片進行治療。散痹湯加減用法和中藥組相同，甲氨蝶呤片用法和西藥組相同。連續治療16周。

17觀察指標

171臨床癥狀及體征觀察治療前后 HAQ[11]，DAS28[12]，VAS[13]和中醫證候量表[14]評分。

172實驗室指標檢測治療前后風濕3項，RF（免疫比濁法）、CCP （金標滲濾法）、CRP（免疫散射比濁法），ESR（魏氏法）。

173安全性評價①血、尿和大便常規檢查；②心、肝和腎功能檢測；③不良反應觀察患者胃腸反應、頭痛眩暈、皮膚等。

18療效判定

觀察治療前后各組患者的DAS28的評分變化，作為療效的判斷標準[14]。顯效：各癥狀的得到明顯改善，療效指數≥60%。有效：各癥狀的有所改善，20%≤療效指數<60%。無效：各癥狀的無改善或僅個別癥狀有輕微改善，療效指數<20%。療效指數= （治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

19統計學方法

采用 SPSS 170 統計分析軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，組內不同時間比較采用F檢驗，組間同期比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，P<005 表示差異有統計學意義。

2結果

21脫落病例

治療期間，中藥組脫落3例（2例患者依從性差，未按規定療程治療；1例數據不全而影響療效判定者）；西藥組脫落5例（2例患者出現較為嚴重的不良反應而退出，1例患者依從性差，未按規定療程治療，1例失訪，1例因病情較重而接受其他治療）；中西藥組脫落1例（患者依從性差，未按規定療程治療）。因出現較為嚴重的藥物不良反應而退出者納入不良反應統計病例。

22各組臨床療效比較

中藥組與西藥組比較，總有效率無明顯差異；中西藥組總有效率優于中藥組（P<005）；中西藥組總有效率優于西藥組（P<005），見表2。

23各組患者HAQ，DAS28，VAS評分比較

與治療前組內比較，治療后各組HAQ，DAS28，VAS評分均有不同程度改善（P<005）。治療后，中藥組與西藥組比較無明顯差異；中西藥組各評分改善優于中藥組（P<005），中西藥組各評分改善優于西藥組（P<005），見表3。

24中醫證候評分比較

與治療前組內比較，治療后各組中醫證候（關節脹痛，夜間痛重、按壓痛重、腰膝酸軟、關節作冷、屈伸不利、晨僵）均有不同程度改善（P<005）；治療后，中藥組與西藥組比較無明顯差異；中西藥組各評分改善優于中藥組（P<005），中西藥組各評分改善優于西藥組（P<005），見表4。

25各組ESR，CRP，CCP，RF比較

與治療前組內比較，治療后各組ESR，CRP，CCP，RF評分均有不同程度改善（P<005）。治療后，中藥組與西藥組比較無明顯差異；中西藥組各評分改善優于中藥組（P<005），中西藥組各評分改善優于西藥組（P<005），見表5。

26各組不良反應比較

比較各組胃腸反應（腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲減退、消化道出血、口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎）、血小板下降、白細胞輕度減少、輕度肝損傷、皮疹的發生率。中藥組（38%）<中西藥組（164%）<西藥組（339%），差異有統計學意義（P<005），見表6。

3討論

RA歸屬于中醫學“痹證”的范疇，又稱“骨痹”、“歷節病”、“旭痹” 和“頑痹”[15]，病變部位在關節連接的滑膜、關節軟骨組織及相連的骨骼。臨床上分為腎虛濕寒證、氣滯血瘀證、濕熱傷腎證和腎虛標熱證等。其中腎虛濕寒證為常見的證型之一，治療以補腎強骨為基本原則，體現中醫治病求本，扶正祛邪的特色。《素問·生氣通天論》： “風濕寒三氣雜至，合而為痹”；《素問·痹論》：“骨痹不己，復感于邪，內舍于腎”。 表明古代醫家已意識到腎與骨密切相關，腎臟精血充盈使骨骼方能得到充分的滋養；精血虧虛 ，寒濕阻滯，經氣不通，氣血失暢，脈絡不通則損害骨骼[16]。腎臟虧虛為RA發病的內因，寒濕瘀阻為其發病的外因，內外并侵，導致濕邪壅滯、寒氣凝聚，關節經絡痹阻、經氣不通，日久成痹。西醫認為其主要病理為關節組織滑膜的慢性炎癥病變、血管翳、關節軟骨與骨受損[17]，治療主要采用改善血液循環、降低血粘度、防止血液凝固、解除血管痙攣、抑制炎癥因子、促進炎性物質的排泄、增強吞噬細胞功能、促進病灶的軟化和吸收、延緩骨關節耗損，增強人體免疫調節能力。甲氨蝶呤為當今國際公認的改善RA的有效藥物，但副作用大[18]。探求一種療效確切、副作用小的中藥或增效減毒的中西藥聯合療法，為目前國內外研究的熱點。

腎痹湯出自清代名醫陳士鐸的，原方由白術、山茱萸、白茯苓、薏苡仁、杜仲、肉桂、附子、防己、石斛、地骨皮組成。主治腎痹，因下元虛寒，復感寒濕，以致腰腎重痛，兩足無力的功效。全國第三批名老中醫鄭紹周教授依據“久病入絡、久痛入絡”的理論結合多年臨床經驗進行加減，用于治療RA腎虛寒濕證。《傷寒論》“寒濕者，當以溫藥和之”，去薏苡仁，加入桂枝，溫通經脈，助腎化氣，兼有發汗解肌，“開鬼門，通腠理”的作用，與茯苓配伍一利一溫，對腎氣虧虛，水濕留滯兼體寒者，具有溫而不熱，利而不峻之妙。骨碎補祛骨風、療骨毒、活血益腎，助肉桂溫腎化氣、祛筋骨寒濕之邪，具有補而不滯的特點，二藥合用溫中有散，利中有化。滋腎應以溫潤之品，不宜溫燥，方中附子用量加倍增強溫腎助陽除濕的功效，與白術配伍，佐以少許黃連，消補兼施，以補為主，寓消于補之中。諸藥合用溫腎強骨，祛濕散寒，通絡止痛。

本研究采用散痹湯加減結合甲氨蝶呤治療RA腎虛寒濕證總有效率優于單用散痹湯加減和甲氨蝶呤，且優于文獻 [18]報道；散痹湯加減與甲氨蝶呤比較無明顯差異。治療后散痹湯加減結合甲氨蝶呤的HAQ，DAS28，VAS和中醫證候評分較單用散痹湯加減和甲氨蝶呤片改善更為明顯，且優于文獻[19]報道。其起效機制可能與較強的抗炎與止痛作用有關。治療后散痹湯加減結合甲氨蝶呤的ESR，CRP，CCP，RF較單用散痹湯加減和甲氨蝶呤片改善更為明顯，提示其可能具有抗炎、增強細胞免疫、抗風濕的作用。單用散痹湯加減和散痹湯加減結合甲氨蝶呤較單用甲氨蝶呤不良反應的發生率低。

綜上所述，散痹湯加減治療 RA腎虛寒濕證與甲氨蝶呤片療效無顯著差異，具有效性，不良反應的發生率低于甲氨蝶呤。散痹湯加減結合甲氨蝶呤片治療RA腎虛寒濕證療效優于單用散痹湯加減或甲氨蝶呤，不良反應的發生率較單用甲氨蝶呤降低。表明散痹湯加減為治療為RA腎虛寒濕證的有效方法，不良反應的發生率較低，可單獨使用，也可和甲氨蝶呤聯合應用，有協同增效的作用，且可降低的甲氨蝶呤的不良反應。

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[責任編輯張燕]