360例耐多藥肺結核患者耐藥情況分析

劉桑 呂康言 孟皎 岳靜 黃治衡 麥馨

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·論著·

360例耐多藥肺結核患者耐藥情況分析

劉桑 呂康言 孟皎 岳靜 黃治衡 麥馨

目的 分析耐多藥肺結核患者藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果，為指導臨床用藥提供依據。方法 選擇2015年1月至2016年6月在廣西壯族自治區龍潭醫院360例確診為耐多藥肺結核患者為研究對象，360例耐多藥肺結核患者中，初治耐多藥患者占17.5%(63/360)；復治耐多藥患者占82.5%(297/360)。分析兩組患者不規則用藥情況、痰結核分枝桿菌培養及藥敏試驗的結果。應用SPSS 21.0軟件進行數據整理與分析，分類資料用構成比描述，組間率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。結果 復治組患者不規律用藥率[54.9%(163/297)]高于初治組患者[12.7%(8/63)](χ2=37.09，P=0.000)。初治及復治組患者單藥耐藥率處于前三位者均是S、Ofx、E，分別為61.9%(39/63)、25.4%(16/63)、14.3%(9/63)和52.2%(155/297)、48.1%(143/297)、23.2%(69/297)。初治組患者耐多藥組合處于前三位者為：H+R+S [33.3%(21/63)]、H+R [22.2%(14/63)]、H+R+S+Ofx [14.3%(9/63)]；復治組患者耐多藥組合處于前三位者為：H+R [25.9%(77/297)]、H+R+S [21.9%(65/297)]、H+R+S+Ofx[14.1%(42/297)]。360例患者中耐多藥和廣泛耐藥的比率分別為94.7%(341/360)、5.3%(19/360)。XDR-TB患者均出現在不規則用藥≥2次的復治患者組。 結論 復治、不規律用藥增加XDR-TB發生風險。

結核, 抗多種藥物性； 廣泛耐藥結核??； 微生物敏感性試驗； 數據說明, 統計

結核病是危害人類健康的慢性傳染病，是全球關注的公共衛生和社會問題，耐藥結核病是結核病控制工作中的重要挑戰。中國的耐多藥結核病疫情十分嚴重。2015年全球估計有48萬例新發的耐多藥結核病患者和10萬耐利福平結核病患者，印度、中國和俄羅斯三個國家占所有這58萬病例的45%。2013年耐多藥結核病患者隊列的治療成功率為52%[1]。消除傳染源、控制耐藥結核病流行的重要方法之一就是使用有效的抗結核藥物治療耐藥結核病患者。傳統的痰分枝桿菌分離培養及藥物敏感性試驗結果需要等待至少2個月的時間，所以采用新的技術以縮短確診時間，早日對耐藥結核病患者進行有效治療，顯得尤為重要。依據本地區具有代表性的耐藥結核病檢測資料指導用藥具有很大的意義，因此，本研究對廣西壯族自治區龍潭醫院2015年1月至2016年6月收治的360例耐多藥結核病患者進行回顧性分析，總結并研究廣西本地患者抗結核藥物耐藥譜和臨床數據特點。

資料和方法

一、研究對象

選取2015年1月至2016年6月廣西壯族自治區龍潭醫院收治的360例經痰結核分枝桿菌培養及藥物敏感性試驗證實為耐多藥肺結核的患者。初治組63例，占17.5%，復治組297例，占82.5%。其中男304例，占84.44%；女56例，占15.56%；男∶女=5.43∶1。年齡15～80歲，平均年齡(45.33±14.17)歲。

二、菌種鑒定與藥敏試驗

臨床痰液標本采用法國梅里埃公司的3D系統進行分枝桿菌培養，用珠海貝索公司提供的含藥羅氏培養基進行分枝桿菌藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)及菌種鑒定試驗。藥敏試驗采用比例法，檢測藥物為異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、鏈霉素(S)、卡那霉素(Km)、卷曲霉素(Cm)、氧氟沙星(Ofx)、對氨基水楊酸(PAS)。耐藥性結果的判定：結核分枝桿菌在不含藥對照培養基上生長良好，且在含藥培養基上生長的菌落數大于或等于對照培養基上菌落數的1%則判定為耐藥。

三、診斷標準

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)：結核病患者的MTB臨床分離株經體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結核病患者的MTB臨床分離株經體外藥敏試驗證實為耐多藥的基礎上至少同時對一種氟喹諾酮類和一種二線注射類抗結核藥物耐藥。

初治患者：診斷標準參考文獻[1]，有下列情況之一者[2]，即可判斷為初治：(1)從未因結核病應用過抗結核藥物治療的患者；(2)正進行標準化療方案規律用藥而未滿療程的患者(登記分類以治療開始時為準)；(3)不規則化療未滿1個月的患者。

復治患者：有下列情況之一者[2]，即可判斷為復治：(1)因結核病不合理或不規律用抗結核藥物治療≥1個月的患者；(2)初治失敗和復發的患者。

四、統計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行數據整理與分析，分類資料用構成比描述，組間率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、兩組患者一般特征比較

(1)年齡情況：初治組平均年齡(44.37±15.48)歲，復治組平均年齡(45.53±13.90)歲；初治和復治組患者在年齡分布上差異無統計學意義(χ2=5.03，P=0.170)。(2)性別情況：初治和復治組患者在性別分布上差異有統計學意義，復治組患者男性占86.9%，高于初治組患者的73.0%(χ2=7.59，P=0.006)。(3)用藥依從性情況：復治患者不規律用藥占54.9%，高于初治組患者的12.7%(χ2=37.09，P=0.000)。(4)職業分布情況：初治和復治組患者在患者職業分布上差異無統計學意義(χ2=4.40，P=0.493)。詳見表1。

二、兩組患者不同耐藥種類及耐藥組合情況比較

360例耐多藥結核病患者中，初治和復治組患者耐多藥種類均以耐3種藥為主，分別占46.0%、34.3%，但在耐藥種類方面，差異無統計學意義(χ2=10.82，P=0.055)；360例耐多藥結核病患者中，耐多藥組合前三者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx；初治組患者耐多藥組合前三者為： H+R+S、H+R、H+R+S+Ofx；復治患者耐多藥組合前三者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx，在耐藥組合方面，初治與復治患者差異有統計學意義(χ2=46.97，P=0.001)。具體結果見表2。

表1 不同特征在兩組患者中的分布及比較

表2 初治耐多藥和復治耐多藥不同耐藥情況

續表2

注 “-”代表無意義

表3 初治和復治組患者對不同藥物的耐藥情況

三、兩組患者對不同藥物的耐藥情況

360例耐多藥結核病患者中，初治及復治組患者單藥耐藥率位于前三位者均是S、Ofx、E，分別占61.9%、25.4%、14.3%和52.2%、48.1%、23.2%。在是否對E、S、Km、Cm耐藥方面，差異均無統計學意義(P值均>0.05)；在是否對Ofx耐藥方面，復治組患者耐藥率高于初治組患者，差異有統計學意義(χ2=10.91，P=0.001)。詳見表3。

四、耐多藥和廣泛耐藥患者的耐藥因素分析

在360例患者中，MDR-TB和XDR-TB患者分別占94.7%(341/360)、5.3%(19/360)。63例初治組患者均為MDR-TB。依據用藥史， MDR-TB患者，在初始耐多藥、規則用藥首次復治、規則用藥≥2次復治、不規則用藥首次復治、不規則用藥≥2次復治的構成比分別為18.5%(63/341)、10.3%(35/341)、27.8%(95/341)、4.4%(15/341)、39.0%(133/341)；XDR-TB患者則分別為0.0%、0.0%、21.1%(4/19)、0.0%、78.9%(15/19)。XDR-TB患者均為復治組中不規則用藥≥2次者。

討 論

我國肺結核患者的耐藥情況嚴重，2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，不同類型的結核病患病率，西部地區結核病疫情高于中、東部地區[3]。我院作為廣西壯族自治區區屬的結核病醫院，收治大量的耐藥結核病患者，具有地區代表性。通過回顧性分析我院的耐藥監測情況，為制定合理的抗結核藥物治療方案提供可靠的實驗室依據。

一、耐多藥患者一般情況分析

本研究中，男性占84.4%，20～59歲年齡組占全部患者例數的82.8%，多以農民及無業患者為主；此結果與國內報道一致，復治患者不規律用藥比例高于初治患者[4-5]。中青年男性作為家庭中主要的勞動力，多為經濟基礎差的人群，患病后勞動能力下降，家庭收入減少，加上患者對疾病的認知理解不足，面對高額的治療費，患者往往會選擇不規則治療，甚至中斷治療。

本研究中復治患者是初治患者的4.7倍，尤其不規律的多次復治是耐多藥產生的主要影響因素，應該作為重點耐藥篩查的對象。初治患者在360例患者中所占的比例為17.5%，對于這些初始耐藥患者，要增加詢問患者有無與耐藥患者接觸史、有無在耐藥流行地區居住史、有無因某些感染性疾病長期使用氟喹諾酮類等藥物，對于痰抗酸桿菌涂片陽性的患者開展分子生物學檢測篩查。

二、耐藥組合及耐藥排序分析

360例耐多藥肺結核患者的痰標本都進行了8種抗結核藥物的藥敏試驗。一共出現了21種耐藥組合形式，可見耐藥譜廣泛。組合耐藥前三位者為：H+R、H+R+S、H+R+S+Ofx，與相關報道存在差異[6]。S與Ofx高耐藥率的原因是在基層醫療機構通常作為抗感染藥物廣泛使用，而在肺結核未診斷明確情況下單藥應用，極易造成耐藥。在耐多藥治療方案中，S不能使用。在二線注射劑的選擇上，Cm是首選藥，但是該藥價格貴；而我院的Km總的耐藥率為5.6%，可選擇丁胺卡那霉素作為注射劑。本研究說明，對Ofx耐藥在初、復治組患者中的耐藥率分別為25.4%、48.1%。氟喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥，我院未對除Ofx外的氟喹諾酮類藥物進行藥敏試驗，有專家建議氟喹諾酮類藥物耐藥時，可使用高代氟喹諾酮類藥物[7]，我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》建議低代氟喹諾酮類藥物耐藥時，可使用高代氟喹諾酮類藥物，但不應將其視為方案中的核心藥物[8]。E在初、復治組患者中的耐藥率分別為14.3%、23.2%；此藥作為初治、復治肺結核的常規用藥，使用率高，耐藥率也相應增高。并且E的藥敏試驗結果可靠性差，復治失敗的患者如果沒有明確的藥敏試驗證實該藥敏感，治療方案中不建議常規使用，我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》中也不建議作為首選藥物。 PAS的總耐藥率為3.1%(11/360)，該藥在本地因長期供貨缺乏，使用少，故耐藥率低；如能恢復供藥，依據我我國《耐藥結核病化學治療指南(2015)》，可在耐多藥結核病的推薦治療方案中使用。

三、廣泛耐藥肺結核

360例患者中包含了19例廣泛耐藥肺結核，占5.3%(19/360)，回顧性分析這19例患者的用藥史，均為≥2次的復治患者，其中不規則用藥者占78.9%(15/19)。除了肺部病灶重(累及3個以上肺葉且并發空洞、肺毀損)引起的持續排菌因素，不規則用藥的原因有服藥依從性差、不服從結核病治療管理，有2例患者因藥物性肝損傷多次中斷治療。復治患者不規范的治療及管理會導致耐藥的種類增加，進而增加治療的難度。XDR-TB患者治愈率低，從治療至痰菌轉陰的周期長，持續的排菌會增加原發性廣泛耐藥MTB傳播的危險。

綜上所述，復治將增加耐藥風險，初始耐藥的產生反映了耐藥傳染源的傳播未能獲得很好的控制。已有專家呼吁，通過立法對結核病傳染源進行法制管理，隔離治療傳染源，保護易感者[9]。從源頭減少結核病傳播對于耐多藥肺結核的預防尤為重要。我院已采用分子生物學快速診斷技術對全部痰抗酸桿菌涂片陽性的患者進行對H及R是否耐藥的篩查，大大縮短了耐多藥肺結核的診斷時間；但除H、R外的一、二線抗結核藥物的耐藥性檢測仍需等待至少2個月的傳統藥敏試驗。在獲得藥敏試驗結果之前，需綜合參考患者的既往用藥史、與耐藥患者的接觸史，并與本地區耐藥監測數據相結合，為制定合理的化學治療方案提供依據。本研究的局限性在于尚未開展更多的二線抗結核藥物的藥敏試驗，數據不夠全面；今后將進行深入研究，以便為耐藥結核病的診治提供更多更可靠的依據。

[1] World Health Organization.Global tuberculosis controntrol:WHO report 2016.Geneva:World Health Organization,2016.

[2] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局， 中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版).北京：中國協和醫科大學出版社，2009.

[3] 全國第五次結核病流行病學抽樣調查技術指導組，全國第五次結核病流行病學抽樣調查辦公室. 2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告.中國防癆雜志，2012,34(8)：485-508.

[4] 黨麗云，魏香蘭，方如塘，等.4721例住院肺結核患者耐藥狀況及危險因素分析.中國防癆雜志，2014,36(1)：49-54.

[5] 高會霞，侯軍良，張志，等.346例肺結核患者結核分枝桿菌耐藥性調查及耐多藥結核病影響因素分析.中國防癆雜志，2015,37(11)：1130-1135.

[6] 王雋，王慶楓，杜亞東，等.初復治耐多藥患者160例耐藥情況分析.中華臨床醫師雜志,2012,6(3):161-163.

[7] 唐神結.氟喹諾酮類藥物在耐藥結核病中應用的再評價. 中華結核和呼吸雜志，2014，37(10):727-729.

[8] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志,2015,37(5):421-469.

[9] 肖和平.立法管理結核病傳染源刻不容緩.中國防癆雜志,2015,37(9):921-922.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of the drug-resistant status of 360 patients of multidrug-resistant tuberculosis

LIUSang,LYüKang-yan,MENGJiao,YUEJing,HUANGZhi-heng,MAIXin.

DepartmentofInternalMedicine4,LongtanHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegion,Liuzhou545005,China

LIUSang,Email：ls7978@163.com

Objective To analyze the results of the drug susceptibility test in patients with multi-drug resistant tuberculosis (referred to as “drug susceptibility test”) so as to provide theoretical foundation for clinical drug use. Methods A total of 360 patients diagnosed with multi-drug resistant tuberculosis between the January of 2015 and the June 2016 in Longtan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region was enrolled in this study. Among them, those who received the maiden treatment accounted for 17.5% (63/360) and the re-treatment for 82.5% (297/360). Irregular medication, cultivation ofMycobacteriumtuberculosisand results of drug susceptibility tests of the two groups were studied. The data were processed and analyzed by the software SPSS 21.0. The categorical data was described as a composition ratio. The comparison of the intergroup rates was performed through the Chi-square test. It was supposed that the difference was statistically significant asPis greater than 0.05. Results The rate of irregular medication of the re-treatment group (54.9% (163/297)) was higher than that of the other (12.7% (8/63)) (χ2=37.09,P=0.000). The three highest single-drug resistance rate in the two groups went to S, Ofx and E which measured respectively 61.9% (39/63), 25.4% (16/63), 14.3% (9/63) and 52.2% (155/297), 48.1% (143/297), 23.2% (69/297). The top three multi-drug resistance combinations were H+R+S (33.3% (21/63)), H+R (22.2% (14/63)) and H+R+S+Ofx (14.3% (9/63)) in the maiden treatment group, and H+R (25.9% (77/297)), H+R+S (21.9% (65/297))) and H+R+S+Ofx (14.1% (42/297)) in the re-treatment group. Rates of multidrug resistance and extensive drug resistance were 94.7% (341/360) and 5.3% (19/360) respectively as a whole. XDR-TB patients were found in those who were subjected to irregular medication for two or more times in the re-treatment group. Conclusion Retreatment and irregular medication will increase the incidence of XDR-TB.

Tuberculosis, multidrug-resistant； Extensively drug-resistant tuberculosis； Microbial sensitivity tests； Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.08.017

545005 柳州，廣西壯族自治區龍潭醫院內四科

劉桑，Email：ls7978@163.com

2017-02-03)