從血瘀對骨代謝的影響探討血瘀在女性原發(fā)性骨質疏松癥發(fā)病中的作用機制

何升華 任之強 王建 王業(yè)廣 孫志濤 馮華龍 黃飛強

深圳市中醫(yī)院，廣東 深圳 518034

原發(fā)性骨質疏松癥(primary osteoporosis，POP)屬于骨衰老，與發(fā)病與年齡密切相關。中醫(yī)學認為老年人具有“老年必瘀”、“久病必瘀”的體質特點，潛在的血瘀是老年期生理狀態(tài)的一種特質，是老年病重要的病理因素，因而伴隨衰老而發(fā)生的骨質疏松癥其病因病機與血瘀有著不可分割的關系。現(xiàn)代醫(yī)學認為骨質疏松癥的主要病理機制是由于骨重建失衡所引起的骨量減少性疾病。骨量多少取決于在同一骨重建單位中骨形成與骨吸收的平衡，骨質疏松正是這一平衡被破壞而引起的。在骨代謝過程中，成骨細胞與破骨細胞在合成新骨和吸收舊骨過程中均會產生一系列代謝產物，即骨代謝標志物，檢測骨代謝標志物水平可用于評估骨細胞代謝功能狀況。骨細胞代謝是在微循環(huán)中完成的，現(xiàn)代醫(yī)學研究證實微循環(huán)障礙是血瘀的重要病理學基礎。血瘀造成骨內微循環(huán)障礙，導致成骨細胞和破骨細胞代謝活性改變，骨重建失衡從而發(fā)生骨質疏松。血細胞參數(shù)平均紅細胞體積(MCV)、紅細胞體積分布寬度(RDW-CV)、平均血小板體積(MPV)、血小板體積分布寬度(PDW)4項指標能夠準確反映紅細胞和血小板形態(tài)和功能，研究顯示[1-2]，這4項指標的異常升高與血瘀證及微循環(huán)障礙密切相關。基于以上研究背景，筆者擬采用血細胞參數(shù)MCV、RDW-CV、MPV、PDW 4項指標和骨代謝標志物(β-CTx、PINP)分別作為反映患者血瘀和骨細胞代謝的客觀指標，同時檢測所有患者骨密度并從宏觀角度對患者進行血瘀量化評分，采用直線相關分析進行統(tǒng)計學分析，從血瘀對骨代謝影響的角度去探討血瘀在POP發(fā)病中的作用機制。

1 材料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源：收集2014年6月至2016年2月廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院脊柱骨科收治確診為POP入院的99例患者。

1.1.2 診斷標準：(1)西醫(yī)診斷標準。參照《中國人骨質疏松癥建議診斷標準(第二稿)》[3]：腰背酸痛，全身骨骼疼痛，四肢酸軟乏力，輕微外力作用下可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度測量值低于-2.5。(2)中醫(yī)證候診斷標準。參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]：主癥：腰背四肢骨痛；次癥：腰膝酸軟、身長縮短、駝背、骨折、發(fā)脫齒搖、閉經、夜尿頻、耳鳴、耳聾、骨痛、骨折、刺痛、痛有定處、拒按、四肢麻木或肌膚甲錯、閉經；舌脈：舌暗，瘀點、瘀斑，舌下靜脈淤曲，脈弦細、脈澀。主癥必備，參考次癥，舌象、脈象，綜合分析。

1.1.3 納入標準：女性；符合POP西醫(yī)診斷標準的患者；中醫(yī)辯證屬于腎虛血瘀證患者；年齡55歲以上，85歲以下；自然絕經者。

1.1.4 排除標準：年齡<55歲，年齡>85歲；不符合骨質疏松癥的診斷；患有精神系統(tǒng)疾病不能配合的患者；有心腦血管以及造血系統(tǒng)等疾病易對血細胞參數(shù)水平檢測產生嚴重干擾的患者；繼發(fā)性骨質疏松癥，如多發(fā)性骨髓瘤、甲狀旁腺功能亢進癥等，易對骨代謝標志物水平檢測產生嚴重影響的患者；近一年內采用激素替代療法(HRT)者；長期口服活血化瘀類藥物者；近一個月以來規(guī)律口服抑制骨吸收或促進骨形成類藥物治療者。

1.2 研究方法

符合納入標準的POP患者共99例，按年齡段每10歲為1組，分為3組(A組：55～64歲；B組：65～74歲；C組：75～84歲)，檢測所有患者血細胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)、骨代謝標志物(PINP、β-CTx)、腰椎骨密度，并從宏觀角度對所有患者進行血瘀量化評分，各指標以直線相關分析進行統(tǒng)計分析。

1.2.1 血細胞參數(shù)檢測：所有受試對象均空腹12h以上，于次日清晨抽取靜脈血送檢。應用血液分析儀檢測指標包括MCV、RDW-CV、MPV、PDW。

1.2.2 腰椎骨密度檢測：雙能X線骨密度儀測量患者腰椎(L2-5)骨密度，取其平均值作為觀察指標。骨密度單位用g/cm2表示。1.2.3 血清骨代謝標志物檢測：所有受檢者晚飯后禁食水，空腹 12h以上，次日清晨抽取肘靜脈血送檢，應用骨代謝標志物檢測儀檢測PINP和β-CTx 指標。

1.2.4 血瘀量化評分標準和疼痛評分：根據李東濤等[5]構建的骨質疏松癥血瘀證量化評價標準對所有納入患者進行血瘀量化評分。

1.3 統(tǒng)計方法分析

2 結果

2.1 3組年齡、身高、體重、身體質量指數(shù)(BMI)比較(表1)

表1 3組患者一般資料比較±s)Table 1 Comparison of patients’ general characteristics among the three groups(±s)

注：3組患者身高、體重、身體質量指數(shù)(BMI)比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義，表明3組患者基線特征一致，具備可比性。

2.2 3組骨密度、血瘀量化評分比較(表2)

表2 3組患者骨密度、血瘀量化評分比較±s)Table 2 Comparisons of bone mineral density and blood stasis score among the three groups(±s)

注：骨密度：A組與C組相比較，P<0.01；B組與C組相比較，P<0.05；血瘀量化評分：A組與C組相比較，P<0.01。

由表2可知，隨著年齡增長，患者骨密度呈逐漸降低趨勢，血瘀量化評分呈逐漸增高趨勢，表明骨密度下降與血瘀有關。

2.3 3組血細胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比較(表3)

2.4 3組β-CTx、PINP比較(表4)

2.5 血瘀評分與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關性(表5)

2.6 骨密度與血瘀評分、MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關性(表6)

表3 3組患者血細胞參數(shù)(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比較±s)Table 3 Comparisons of blood cell parameters (MCV, RDW-CV, MPV, PDW) among the 3 groups(±s)

注：MCV相比較，A組與C組相比較，P<0.01；B組與C組相比較，P<0.05。

表4 3組患者β-CTx、PINP比較±s)Table 4 Comparisons of β-CTx, PINP among ±s)

注：3組之間β-CTx、PINP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表5 血瘀評分與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關性Table 5 Correlation between blood stasis score and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

表6 骨密度與血瘀評分、MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關性Table 6 Correlation between bone mineral density and blood stasis score, MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.7 β-CTx與MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關性(表7)

表7 β-CTx與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關性Table 7 Correlation between β-CTx and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.8 PINP與MCV、RDW-CV、MPV與PDW的相關性(表8)

表8 PINP與MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相關性Table 8 Correlation between PINP and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學研究顯示，血瘀的病理基礎是微循環(huán)障礙，血液粘滯性增高和紅細胞變形能力降低是形成微循環(huán)障礙的主要原因。血小板、紅細胞的形態(tài)、大小又直接影響血液粘度高低和紅細胞變形能力強弱，故微循環(huán)障礙的發(fā)生與紅細胞、血小板的形態(tài)大小及功能改變密切相關。紅細胞大小直接影響血粘度，體積較大的紅細胞或體積大小差別較大的紅細胞群通過毛細血管時變形能力相對差，容易引起毛細血管網阻塞或使微循環(huán)阻力增加，因此，MCV、RDW-CV增高是全血粘度增高、紅細胞變形能力差的重要原因。循環(huán)血液中，大的血小板代表新生血小板，生物活性高，粘附聚集力強。體積越大的血小板必然含有更多的致密顆粒，能釋放出更多的5-羥色胺和β血栓蛋白等活性物質，使凝血活性明顯增強及纖溶活性明顯降低，導致血液凝固性增高，易于血栓形成，MPV、PDW增高是血小板功能活化及粘附率增高的重要原因。由于血液粘度的增高和紅細胞變形能力的降低，使血液運行不暢，更甚者可使毛細血管網阻塞，從而導致微循環(huán)障礙的發(fā)生。研究表明[6-7]，血瘀證和非血瘀證患者之間存在MCV、RDW-CV、MPV、PDW的差異，且聯(lián)合檢測MCV、RDW-CV、MPV、PDW可作為血瘀證的診斷依據。本研究表明，POP患者隨著患者年齡的增高，MCV也呈逐漸增高的趨勢，且55～64歲組MCV與75～84歲組相比較，65～76歲組MCV與75～84歲組相比較，差異均有統(tǒng)計學意義。表明POP患者隨著年齡的增長，紅細胞變形能力逐漸下降，因而容易堵塞在毛細血管內造成微循環(huán)障礙。有報道[8]指出，血瘀證患者多有正常毛細血管叢結構消失，微血管明顯痙攣或變形，微血管內血流緩慢、紅細胞淤積。因而，可以認為POP患者宏觀上的血瘀表現(xiàn)其實質可能正是骨內微循環(huán)障礙。另一方面，血瘀評分與MCV存在低度正相關(r=0.233)，與RDW-CV存在低度正相關(r=0.257)，表明POP患者血瘀證外在的臨床表現(xiàn)能夠通過內在的檢測指標客觀體現(xiàn)出來，血瘀量化評分、血細胞參數(shù)對POP患者血瘀證的評價具有客觀性，能夠從宏觀和微觀不同方面體現(xiàn)出原發(fā)性骨質疏松癥患者的“血瘀”特點。因而，可以認為POP患者MCV、RDW-CV、MPV、PDW檢測可以作為患者血瘀證診斷及微循環(huán)障礙評估的重要參考指標。

I 型前膠原氨基端延長肽(PINP)是反映骨形成的特異指標，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)是骨吸收標志物。β-CTx、PINP是國際骨質疏松癥基金會(IOF)推薦使用的敏感性較好的2個骨標志物指標，這項推薦也被納入《2011年中國原發(fā)性骨質疏松癥診治指南》[9]。有研究顯示，骨代謝標志物水平與骨質疏松癥患者的血瘀證型及血瘀表現(xiàn)等具有一定的相關性。龔英峰[10]將85例POP患者辯證分型為腎陽虛衰證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證和氣滯血瘀證，發(fā)現(xiàn)β-Cross laps和tPINP水平在氣滯血瘀證組水平較高，與其他證型比較存在顯著差異，認為β-Cross laps、tPINP水平可作為區(qū)別POP氣滯血瘀型與其他三型的客觀檢測指標之一。張波等[11]研究骨質疏松癥不同中醫(yī)辯證分型患者的CTx 發(fā)現(xiàn)，腎虛血瘀型CTx檢測值最高，與其他型比較有顯著性差異。崔尊建[12]分析圍絕經期女性不同階段骨代謝指標與“血瘀”的相關性發(fā)現(xiàn)，PINP與全血中切粘度存在低度正相關，與甲襞微循環(huán)評分存在中度正相關，CTx與甲襞微循環(huán)評分存在低度正相關。筆者對患者骨代謝標志物水平與血細胞參數(shù)進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，β-CTx、PINP與PDW均呈低度負相關(r=-0.199，r=-0.221；P<0.05)，β-CTx與RDW-CV、MPV存在極低度負相關(r=-0.155，r=-0.154)，PINP與MPV呈極低度負相關(r=-0.184)。骨密度與MCV呈低度負相關(r=-0.248)，與血瘀量化評分呈低度負相關(r=-0.344)。說明骨代謝以及骨密度均與血瘀之間確實存在一定的關系，血瘀能夠對骨密度和成骨細胞、破骨細胞的代謝活性產生影響。由此，筆者認為，血瘀是POP發(fā)病的一個重要因素，血瘀將引起骨內微循環(huán)障礙，從而導致成骨細胞與破骨細胞的代謝功能下降，舊骨吸收與新骨合成的速率減慢，引起骨重建失衡，從而引發(fā)骨質疏松。