2型糖尿病與骨質疏松癥相關性研究進展

熊雪松 余顯霞

湖北省鄂州市中心醫院內分泌科，湖北 鄂州 436000

糖尿病在西方國家和發展中國家的發病率呈快速增長的趨勢，并且逐漸成為危害全球公眾健康的一個重要因素，特別是與肥胖和代謝障礙密切相關的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，給社會造成極大的經濟負擔。骨質疏松是一種進展緩慢的骨代謝性疾病，在老年人中較常見，患者骨骼中存在骨質丟失，骨微結構遭到破壞，骨折發生風險明顯增加，目前主要依據骨密度(bone mineral density，BMD)下降進行診斷。

最近糖尿病與骨質疏松及其骨折的相關性越來越受到關注，意大利一項流行病學調查顯示在2006-2010期間糖尿病的發病率約為6.5%，其中21.1%伴發骨質疏松性骨折[1]。目前骨質疏松及骨折已被視為老年糖尿病患者的一個重要并發癥，進一步的研究發現絕經后糖尿病患者骨質疏松的比例和嚴重程度高于非糖尿病的絕經患者，并且即使在年輕的T2DM患者人群中，骨質疏松性骨折也并不少見[2]。

隨著科學的快速進步，糖尿病和骨質疏松相關性研究進展很快，為理解兩者的關系提供了豐富的信息。本綜述主要關注最近五年發表在Pubmed和Web of Science有關T2DM相關性骨質疏松的研究，使用關鍵詞“(diabetes OR type 2 diabetes)AND osteoporosis”檢索。盡管不能涵蓋糖尿病骨質疏松的各個方面，但是我們根據搜索的結果，主要從T2DM骨折風險評估，T2DM骨質疏松的細胞和分子機制，藥物對骨代謝的影響以及骨質疏松的處理和預防分別闡述。

1 骨質疏松及骨折風險

糖尿病骨質疏松患者骨折的風險明顯增高。在一項對韓國T2DM女性患者的前瞻性調查發現，糖尿病組骨折風險與非糖尿病組相比，其相對危險度(RR)為1.38[3]。在對大樣本(299,104例)的新診斷T2DM患者的回顧性數據庫研究同樣發現，新診斷糖尿病患者軀體各個部位(髖部，脊柱以及上肢末端)的累積骨折發生率顯著高于對照組[4]。糖尿病雖作為骨質疏松性骨折的獨立危險因素之一[5]，但是仍有相當大一部分糖尿病患者骨質疏松未被及時診斷，對該類患者生活質量和生命安全造成嚴重威脅，因此亟需更精確的方法來評估患者的骨折風險。

研究證實BMD值在1型糖尿病患者中主要以降低為主，但是在不同T2DM研究中，BMD值統計結果互相矛盾，可升高，降低或不變，可見T2DM與BMD之間受眾多因素的影響[6]。盡管大規模的臨床調查更傾向于T2DM患者其BMD是升高，BMD是否能作為篩選診斷T2DM患者的骨質疏松的指標還有待商榷?？梢妰H僅使用BMD對T2DM患者是否伴發骨質疏松進行診斷難免會出現誤診或漏診，因此，我們需要對患者的骨質，骨代謝改變和全身的代謝改變情況進行綜合判斷，以期更準確的評估患者的骨質疏松狀態及其骨折的風險。

骨小梁微結構是骨強度的重要的組成是結構基礎，對其評估可反應骨質的變化情況。有研究發現T2DM婦女遠端橈骨骨小梁網絡孔洞直徑的平均值顯著比對照組[7]。Zhukouskaya等[8]通過比較小梁骨分數(trabecular bone score，TBS)和BMD評估T2DM患者脊柱骨折風險的能力發現，盡管TBS在糖尿病組和對照組之間沒有顯著差異，但是TBS和股骨頸BMD的聯合評估在某個特定范圍以下(TBS≤1.130 和BMD≤-1.0)能有效的預測T2DM患者脊柱骨折的發生。對骨小梁進行評估仍需更進一步的研究找到能有效預測骨質疏松的標準。

血糖的波動可作為預測糖尿病骨質疏松及其骨折的一個危險因素。在一項研究快速血漿葡萄糖變異性(fasting plasma glucose variability，FPG-CV)與老年患者髖部骨折相關性的研究發現FPG-CV>25.4%患者的髖部骨折風險比FPG-CV<14.3%增高，提示血糖的穩定性與T2DM患者骨折的發生有一定的聯系[9]。另外一項研究也發現T2DM患者中血紅蛋白A1c(hemoglobin A1c, HbA1c)超過9.0%，其骨折風險顯著增加，二者成線性關系，提示T2DM老年患者血糖控制對骨折的預防有重要意義[10]。

其他文獻報道的和T2DM和骨質疏松及其骨折相關的危險因素如表1所示。

表1 T2DM相關的危險因素對骨質疏松及其骨折發病率的影響Table 1 The influence of T2DM-associated risk factors for the incidence rate of osteoporosis and fracture

注: 骨密度(BMD)；小梁骨分數(trabecular bone score，TBS)；血紅蛋白A1c(hemoglobin A1c，HbA1c)；脊柱畸形指數(spinal deformity index，SDI)；成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor 23，FGF23)；骨誘導因子(Osteoinductive factor，OIF)；血漿胎球蛋白A(plasma fetuin-A，PFA)。-*：未發現相關性；+**：存在相關危險因素

2 T2DM骨質疏松的細胞分子機制

T2DM對骨質疏松的影響可能是多因素的，糖尿病病變過程中，內分泌系統和代謝發生諸多變化，在該過程中，代謝產物或是其他于全身或局部濃度發生改變的物質，通過多種信號傳導途徑，如Wnt/beta-catenin 信號途徑、PI3K/Akt信號傳導途徑等直接或間接影響骨質和骨量，影響骨質疏松的發生和發展，其對骨折發生也存在一定的作用。下面從T2DM患者的代謝改變討論對骨質疏松及其骨折的影響機制。

2.1 胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)和硬骨素(sclerostin)

IGF-1是骨量的決定性因素，并與脊柱骨折有明顯關系，而硬骨素通過阻斷Wnt/beta-catenin 信號途徑影響骨生成，研究指出血清硬骨素和腰椎、股骨頸和全髖部位BMD成正相關，提示硬骨素可能參與到T2DM患者骨丟失的病變過程中，高硬骨素水平可作為骨細胞活性提高的一個指標[22]。在T2DM絕經后婦女的血清中檢測到硬骨素水平增加和IGF-1減少，并發現脊柱骨折的發病率也有相應增加，提示硬骨素或IGF-1可能參與到T2DM骨質疏松病變中，并且可作為預測骨折嚴重程度的潛在指標[23]。

2.2 高血糖和AGEs

高血糖通過PI3K/Akt信號傳導途徑誘導體內活性氧(reactive oxygen species,ROS)的產生，阻礙成骨細胞的增殖和分化，且葡萄糖的高滲透性促進骨髓脂肪細胞的分化[24]。Garcia-Hernandez等[25]通過研究高血糖對人類成骨細胞生物礦化影響發現，在高濃度的葡萄糖條件下，人體內成骨細胞礦化水平升高但礦化質量變差，骨鈣素mRNA表達升高以及炎癥因子(IL6，IL8，IL10和TNFα)表達增高，且其高滲環境促進托樣受體-4(toll-like receptor-4，TLR-4)過表達，促進炎癥反應進而致胰島素抵抗，是糖尿病和骨質疏松進展的重要機制之一。

AGEs的形成聚集和糖尿病進展速度密切相關，AGEs的出現引出氧化應激繼發成骨細胞和破骨細胞的炎癥反應，從而參與到糖尿病骨質疏松的病變過程。Yamagishi 等[26]對AGEs和糖尿病骨質疏松的關系的綜述中回顧了 AGEs-氧化應激系統在降低BMD和提高糖尿病患者骨脆性的作用以及對該系統的干擾在預防糖尿病骨質疏松的潛在治療效果，為我們理解血糖變化在糖尿病和骨質疏松的相關性提供了重要的參考。

2.3 血清甲狀旁腺激素(PTH)和骨鈣素(osteocalcin, OC)

PTH是調節骨質代謝的重要因子之一，通過血清OC可了解成骨細胞，特別是新形成的成骨細胞的活動狀態。有研究[27]發現T2DM絕經后婦女患者血清PTH和OC水平下降，罹患脊柱骨折的風險也發現有相應增加，相同的現象在糖尿病肥胖患者也可觀察到[28]。研究發現OC是聯系骨代謝和葡萄糖代謝的關鍵因素之一[28]，其在成骨細胞中表達并釋放入血，通過刺激胰腺中胰島素的表達調節葡萄糖的穩態，改善葡萄糖不耐受。另一方面，胰島素也可促進成骨細胞中OC的表達，提示在骨和胰腺之間存在正反饋。血清中高水平的OC與胰島素抵抗和葡萄糖指數成負相關，并與老年男性糖尿病風險的降低有一定關聯[29]。以上說明PTH和OC在糖尿病患者的胰島素生理作用的發揮，血糖調控和骨代謝異常改變扮演重要角色。

2.4 其他

T2DM患者脂肪組織變化與骨質疏松的發生也有一定關聯。在T2DM患者中可發現脊柱骨髓(vertebral bone marrow, VBM)脂肪組織含量增加。動物實驗中也發現VBM的葡萄糖攝取和脂肪的含量成反比，這可能與骨質疏松的形成有關[30]。文獻中還報道諸多對骨代謝有影響的因素，如氧化應激[31]、血清25-OH D levels[32]、纖溶酶原活化因子抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)[33]等。

3 藥物對T2DM骨代謝的影響

患者需長期使用降糖藥物，特別是糖尿病合并有骨質疏松患者可能使用激素類或控制骨質疏松的藥物，這些藥物對糖尿病治療本身和對骨質疏松的影響仍未完全了解。隨著近年來臨床實驗和動物試驗的大規模開展，使用藥物對糖尿病患者或相應動物模型進行干預，觀察對骨代謝影響，使我們更深入的了解不同藥物在糖尿病和骨質疏松疾病進程的效應。研究發現實驗誘導的糖尿病動物模型和T2DM臨床患者有著相似的骨代謝變化，即有著相應骨量損失、骨強度損害以及骨形成損害，這可極大促進研究進程。下面我們主要從最近的研究比較關注的降糖藥物等對T2DM骨代謝的影響進行闡述。

3.1 降糖藥物對T2DM骨代謝的影響

T2DM代謝狀態的合理控制可以改善骨狀態，但不同降血糖藥物對骨代謝有截然不同的影響[34]。在使用降糖藥物的同時，除考慮其降低血糖的作用的同時，其對骨骼代謝的副作用亦需被充分考慮。根據其對骨代謝具有改善作用或抑制作用，抑或是無影響，在糖尿病的治療和骨質疏松及其骨折的預防中，應充分權衡是否加用其他抗骨質疏松的藥物或采取相應的預防措施。

部分降糖藥物在發揮降糖作用的同時對骨質疏松具有一定的保護作用。新型降血糖藥二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑和胰高血糖素樣肽-1激動劑劑(glucagon like peptide -1 agonists)，均可增加血清中腸促胰島素濃度，直接刺激成骨細胞，阻斷骨重吸收，有利于預防糖尿病相關性骨質疏松[35]。同時有報道通過比較二甲雙胍和西格列汀(sitagliptin，一種DDP-4抑制劑)的抗骨質疏松效應指出，西他列汀亦可改善骨代謝[36]。

某些降糖藥物僅發揮對血糖的控制作用，而對骨代謝的影響較小?？哺窳袃?canagliflozin)是用于T2DM治療的鈉離子-葡萄糖共轉運體2抑制劑，通過對T2DM患者BMD和骨代謝指標影響研究發現，坎格列凈僅降低髖部BMD，而在股骨頸, 腰椎或前臂末端沒有檢測到差別，并且在實驗組和對照組之間骨強度沒有顯著的差別[37]，說明該藥物的使用對骨代謝的影響較小。

即使同一類降糖藥物的不同形式對骨代謝的影響也不盡相同。噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)類降糖藥羅格列酮(rosiglitazone)是胰島素增敏劑，藥物進入靶細胞后與核受體結合，活化過氧化物酶體增生物激活受體gamma(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-gamma)轉錄因子，抑制成骨細胞同時促使脂肪細胞和破骨細胞生成。但是另一種TZD類似物(MSDC-0602)對PPAR-gamma親和度較低，從而在發揮降糖作用的同時對骨代謝的影響較小。在動物實驗中也得到證實：給予羅格列酮組小鼠在6個月之后伴隨破骨細胞數量增加骨量降低35%，而MSDC-0602組與對照組之間沒有顯著差別[38]。

3.2 激素類藥物對T2DM骨代謝的影響

甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)對于糖尿病骨質疏松治療的效應在不同研究中是矛盾的。D’Amelio等[39]的臨床試驗發現PTH治療提高骨鈣素和降低血糖，不影響胰島素分泌、胰島素抵抗和胰島β細胞功能以及脂肪分布和脂肪素產生。Abd 等[40]發現聯合使用胰島素和甲狀旁腺激素均能有效的增加糖尿病小鼠BMD、骨直徑、骨皮質和哈弗管，改善骨代謝。而Campbell 等[41]的動物研究發現PTH 治療并不能改善糖尿病所致的骨皮質疏松和骨機械性能減退，并且可能因促進晚期糖基化終末化產物(advanced glycation end products, AGEs)高度交聯的新骨生成，使其機械性能減退。由此可見PTH對骨代謝的影響是復雜的，我們需要更進一步的實驗探究PTH對治療糖尿病骨質疏松的治療是否有益處。

3.3 抗骨質疏松對T2DM骨代謝的影響

其他一些專門用于治療骨質疏松的藥物可改善骨代謝，對T2DM骨質疏松均有一定的保護作用，如口服鮭降鈣素(salmon calcitonin,sCT)[42]。

4 T2DM骨質疏松的處理和骨折的預防

在T2DM骨質疏松的處理方面，營養支持和藥物治療缺一不可。在一項研究經濟水平落后區域絕經后婦女骨健康狀態和營養攝入的隨機對照研究中指出，加大牛奶和其他富含鈣的食物，包括大豆油和健康的烹調方式有助于老年患者的骨質健康[43]。富含左型精氨酸和大豆油的飲食在預防糖尿病相關性骨質疏松也很有效果[44]。藥物治療方面，維生素D能夠促進胃腸道和腎臟對鈣和磷的重吸收，調整成骨細胞和破骨細胞活性，減少PTH分泌，促進骨生成，在T2DM骨質疏松患者的初期治療和預防中起著重要作用[45]。同時在絕經后T2DM患者的流行病學調查發現，維生素D缺乏有著較高的發病率，并且當血清25(OH)D3水平<18.5 ng/mL更易發生骨質疏松[46]，因此攝入足夠的維生素D對T2DM骨質疏松患者有重要意義。雙膦酸鹽治療也適用于骨質疏松患者，在一項對臺灣骨質疏松骨折患者使用雙膦酸鹽的依從性的研究發現，堅持使用可以有效的降低再骨折的發生概率[47]。盡管治療骨質疏松的藥物使患者獲益頗大，但是患者對服用該類藥物的依從性很低，研究也發現糖尿病患者并沒有得到更多的治療骨質疏松藥物以進行預防[48]，這需要引起患者和醫院的重視。

骨折危害糖尿病骨質疏松患者的生活質量和生命安全，對骨折的預防應當作為糖尿病治療的一個重要方面。跌倒是糖尿病骨質疏松患者骨折的常見原因之一。研究表明行走，抗阻力和水上運動等社區運動可顯著提高血清鈣水平和降低血清降鈣素水平，改善骨代謝指標[49]，有效的預防和改善絕經后糖尿病患者的骨質疏松。常規的運動鍛煉計劃，包括有氧、阻抗或是二者聯合的運動訓練，可加強老年患者步態功能和姿勢的穩定，有效的預防跌倒[51]。因此，政府及醫院應加大在老年社區對于適當運動的推廣科普力度，鼓勵老年患者參與到規律的運動，增強體質，預防跌倒。

生活方式也在T2DM骨質疏松及其骨折的預防及其治療方面起著重要作用。根據一項研究跟骨硬度與男性T2DM糖尿病患者生活方式關系的調查發現，骨質的硬度與吸煙和年齡成明顯的負相關，而與陽光暴露和魚的攝入成正相關[51]。因此，健康的生活方式對T2DM患者預防骨質疏松有著重要意義。

5 結語

糖尿病患病人群逐年增加，大量涌現的對糖尿病相關性骨質疏松及其骨折的研究加深我們對疾病的認識，對其治療和預防也起到一定的促進作用。在疾病的進展過程中，其有效的治療，持續的醫療監護和健康教育對預防其急性和慢性并發癥很重要。需加強宣教，指導患者采取相應的骨保護措施，強調負重運動，注意高鈣飲食，減少BMI以及控制血壓，更好的控制血脂和血糖，并采取相應的措施預防跌倒。盡管近年的研究取得一定成果，但對糖尿病骨質疏松及其相關性骨折認識遠遠不足，因此需開展更多的有關于糖尿病相關性骨質疏松的發病率和患病風險的研究，優化評估骨質疏松的方法，開展臨床試驗評估骨質疏松治療藥物的利弊，指導臨床治療，改善骨質健康。