重復使用5-HT3受體拮抗劑預防多日化療相關性惡心嘔吐的療效和安全性分析*

王涵 王洪學 謝偉敏 覃芳卉 陸永奎 周文獻 唐靜 劉燕 譚愛花

重復使用5-HT3受體拮抗劑預防多日化療相關性惡心嘔吐的療效和安全性分析*

王涵 王洪學 謝偉敏 覃芳卉 陸永奎 周文獻 唐靜 劉燕 譚愛花

目的：探討重復使用第一代5-HT3受體拮抗劑（5-HT3RA）托烷司瓊與第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊預防多日高度催吐風險化療所致惡心和嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）的療效和安全性。方法：在接受含有高度催吐風險藥物連續多日化療的患者中，采用隨機、交叉自身對照的方法分組，A方案組為：在第1周期化療中，帕洛諾司瓊0.25 mg，靜脈滴注，d1、d3（必要時d5）。地塞米松（DXM）10 mg，靜脈滴注，d1；5 mg，靜脈滴注，d2～d5。第2周期為托烷司瓊5 mg，靜脈滴注，d1～d3（必要時d4、d5）；DXM用法同前。B方案組的止吐方案為第1周期使用托烷司瓊，第2周期使用帕洛諾司瓊（劑量、用法均同A方案組）。將A方案組第1個周期和B方案組第2個周期的患者歸為帕洛諾司瓊組，A方案第2個周期和B方案組第1個周期的患者歸為托烷司瓊組，比較帕洛諾司瓊與托烷司瓊預防CINV的療效和不良反應。結果：共計入組91例患者。在d3至d5，帕洛諾司瓊組每天惡心發生率分別為28.6%、30.8%和24.2%，托烷司瓊組分別為42.8%、47.3%和39.6%，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；在d4至d6，帕洛諾司瓊組每天嘔吐發生率分別為28.6%、18.7%和5.5%，托烷司瓊組則為42.9%、34.1%和14.3%，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；按時間段分析，帕洛諾司瓊組在d4～5、d6～7和全程（d1～7）惡心和嘔吐發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05）。帕洛諾司瓊組全程（d1～7）解救藥使用率為13.2%，低于托烷司瓊組的24.2%，但差異無統計學意義（P=0.057）。帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組的止吐藥物相關性不良反應發生率的差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論：重復使用帕洛諾司瓊預防持續多日高度催吐風險化療相關的延遲性惡心嘔吐的療效優于托烷司瓊，兩者的安全性良好。

多日化療 惡心 嘔吐 5-HT3受體拮抗劑 帕洛諾司瓊

化療相關性惡心和嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是常見的不良反應，按發生時間，CINV可分為急性、延遲性、預期性、爆發性和難治性5種類型［1-2］。其中，急性CINV一般在化療給藥后5～6 h達高峰，但多在24 h內緩解；延遲性CINV是指化療24 h之后發生，可持續數天。單日（一次性）化療引起的CINV主要以急性為主，延遲性CINV發生率較低，多個重要臨床實踐指南［2-5］均推薦5-HT3受體拮抗劑（5-HT3RA）聯合地塞米松（DXM）和神經激肽1受體拮抗劑（NK-1RA）如阿瑞匹坦等組成的3藥方案。而多日化療不但引起急性CINV，還可引起持續數日的延遲性CINV，對患者的生存質量及心理影響尤為嚴重。但在預防持續多日化療所致CINV方面，相關指南中尚未形成統一的推薦意見［2-6］。本研究在接受高度催吐風險藥物持續多日化療的腫瘤患者中，采用隨機、交叉自身對照的方法，比較由第一代與第二代5-HT3RA組成的不同止吐方案防治CINV的療效和安全性，現將結果總結如下。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取2015年1月至2015年12月期間在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科診治的腫瘤患者。入組標準：1）經病理組織學或細胞學確診為惡性腫瘤，病種和TNM分期不限；2）年齡范圍為18～65歲，性別不限，ECOG≤2分，預計生存期≥3個月；3）既往治療方式不限，但如患者曾接受過放療或/和化療，則需為上述治療結束后≥3周；4）有化療指征，需接受含高度催吐風險化療藥物治療至少2個周期，且每個周期內高度催吐風險藥物持續使用時間≥3天。化療藥物的催吐風險分級參照相關指南中的標準［2-3］；5）入組時相關檢查如血常規、肝腎功能、心電圖等基本正常，無化療禁忌證；6）患者自愿參加，并簽署了知情同意書。排除標準：1）本研究期間需聯合進行頭顱或者腹部放射治療者；2）有消化道梗阻者；3）患有嚴重的心臟病、肝腎疾病、代謝功能紊亂等不宜接受化療者；4）須使用精神類藥物、鎮靜藥物治療伴發疾病者；5）有腦轉移并出現頭痛、嘔吐、意識改變等癥狀者。本項研究已獲被研究對象或其家屬知情同意并得到廣西醫科大學附屬腫瘤醫院倫理委員會批準。

符合入組標準的病例共91例，中位年齡52（18～70）歲。采用隨機排列表法分組，奇數者分入A組，偶數者分入B組；兩組患者在年齡、性別、ECOG評分、既往化療史及病種等方面無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者的一般臨床資料Table 1 Clinical data of patients in the two groups

1.2 方法

1.2.1 入組病例使用的化療方案 含有高度催吐風險化療藥物主要為順鉑（DDP）和/或大劑量異環磷酰胺（IFO，＞2.0 g/m2），且使用時間≥3 d。方案如下：1）DDP聯合第三代抗腫瘤新藥方案，如DDP聯合吉西他濱（GEM）、或聯合紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲賽等。其中，DDP用法為：25 mg/m2，靜脈滴注30 min（避光），d1～3；吉西他濱等其他化療藥物的使用按常規方法。2）其他含DDP方案：ESHAP方案、DHAP方案、ESHAP方案和DICE方案等。其中DDP用法為：25 mg/m2，靜脈滴注，d1～3或d1～4；其他化療藥物的使用按常規方法。3）AI方案：阿霉素20 mg/m2，d1～3（持續輸注72 h）；IFO 3.0 g/m2，靜脈滴注1 h（Mesna解救），d1～3。

以上化療方案均為每21 d為1個周期，每例患者須接受化療2個周期或以上（最多6個周期），除非出現疾病進展或患者出現不可耐受的不良反應。所有入組患者僅在前2個周期納入本研究分析，且每位患者僅入組1次，不重復入組。每個周期評估不良反應，化療過程中根據患者的不良反應程度及恢復情況必要時調整下個周期的化療藥物劑量減少25%。

1.2.2 止吐藥物使用方法 1）兩組患者采用隨機、交叉自身對照的方法進行研究，兩組的止吐方案：A組的第1周期：帕洛諾司瓊［齊魯制藥（海南）有限公司，規格：0.25 mg/5 mL］0.25 mg，靜脈滴注，化療前30 min，d1、d3（如第4天仍有惡心嘔吐，則第5天繼續使用帕洛諾司瓊）。DXM 10 mg，靜脈滴注，化療前30 min，d1；5 mg，d2～d5。第2周期：鹽酸托烷司瓊注射液（西南藥業有限公司，規格：5 mg/1 mL）5 mg，化療前30分鐘靜脈滴注，d1～d3（如第4天和第5天仍有惡心嘔吐，則繼續使用托烷司瓊）。DXM用法同第1同期。B組的第1周期使用托烷司瓊聯合DXM，第2周期使用帕洛諾司瓊聯合DXM，劑量和用法均同A組。2）爆發性嘔吐的解救措施：兩組患者在預防性使用5-HT3RA后，如仍發生嘔吐，可聯合使用其它類型止吐藥物如多巴胺受體拮抗劑甲氧氯普胺、鎮靜和/或精神類藥物奧氮平等治療。

1.2.3 按止吐藥分組及觀察指標 在A組的第1個周期和B組的第2個周期中，患者使用的止吐藥為帕洛諾司瓊，因此歸為帕洛諾司瓊組進行分析；A組的第2個周期和B組的第1個周期的患者，則歸為托烷司瓊組進行分析。

記錄每個患者在兩個觀察周期的d1至d7期間每天發生惡心和嘔吐的情況，以及匯總d1～3、d4～7及全程（d1～7）的累計惡心例數和嘔吐例數，比較帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組患者的惡心和嘔吐發生率，以及全程解救用藥情況和止吐藥相關或可能相關的不良反應發生率。惡心和嘔吐及其他不良反應評價使用NCI CTCAE v4.標準［6］，其中惡心分為0～Ⅲ度，嘔吐分為0～V度。

1.2.4 不良反應的防治 采用常規方法，如護肝治療、使用H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑保護胃黏膜、適當水化保護腎功能等；如腫瘤負荷較大則給予堿化尿液和利尿；使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）防治中性粒細胞減少癥；如出現嚴重（≥3度）嘔吐，則適當增加輸液量，防治水和電解質紊亂；口服乳果糖預防大便干結等。化療期間給予動態心電監護，每個周期化療前后做心電圖檢查。

1.3 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 帕洛諾司瓊與托烷司瓊對惡心的控制效果的比較

隨著化療的持續，帕洛諾司瓊組和托烷司瓊組的惡心發生率均不斷上升，在d4達到高峰后逐漸降低。帕洛諾司瓊組每天的惡心發生率均低于托烷司瓊組，其中在d3、d4和d5的惡心發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05），在其他時間里兩組惡心發生率的差異均無統計學意義（均P＞0.05，表2）。

2.2 不同時間段內兩組患者惡心發生情況的比較

洛諾司瓊組在d1～3、d4～5、d6～7和全程（d1～7）惡心發生率均低于托烷司瓊組，除了d1～3外，其他時間段兩組病例惡心發生率的差異均有統計學意義（均P＜0.05，表3）。

2.3 帕洛諾司瓊與托烷司瓊對嘔吐的控制效果的比較

隨著化療的持續，帕洛諾司瓊組和托烷司瓊組的嘔吐發生率均不斷上升，均在d4達到高峰，之后逐漸降低。帕洛諾司瓊組每天的嘔吐發生率均低于托烷司瓊組，其中在d4、d5和d6的嘔吐發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05）；在其他時間里兩組嘔吐發生率的差異均無統計學意義（均P＞0.05，表4）。

表2 帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組每天惡心發生情況的比較Table 2 Comparison of daily incidence of nausea between palonosetron and tropisetron groups

2.4 不同時間段內兩組病例嘔吐發生情況的比較

洛諾司瓊組在d1～3、d4～5、d6～7和全程（d1～7）的嘔吐發生率均低于托烷司瓊組，差異均有統計學意義（均P＜0.05，表5）。

2.5 解救治療情況

帕洛諾司瓊組全程（d1～7）解救用藥使用率為13.2%（12/91），低于托烷司瓊組的24.2%（22/91），但差異無統計學意義（χ2=3.617，P=0.057）。其中，兩組使用解救藥的情況均在d4最多見，帕洛諾司瓊組有6例，托烷司瓊組有13例，差異無統計學意義（χ2=2.880，P=0.090）。

2.6 不良反應評價

與止吐藥相關或可能相關的不良反應均為Ⅰ～Ⅱ度，以便秘最常見，帕洛諾司瓊組發生率為13.2%（12/91），托烷司瓊組為16.5%（15/91），差異無統計學意義（χ2=0.391，P=0.532）。其余不良反應包括腹脹、頭痛和呃逆等，兩組患者的發生率均＜5%，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。無病例出現與止吐藥相關或可能相關的心臟毒性反應。

表3 不同化療時間段內帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組惡心發生情況的比較Table 3 Comparison of incidence of nausea between palonosetron and tropisetron groups at different periods

表4 帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組每天嘔吐發生情況的比較Table 4 Comparison of daily incidence of vomiting between palonosetron and tropisetron groups

表5 不同化療時間段內帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組嘔吐發生情況的比較Table 5 Comparison of incidence of vomiting between palonosetron and tropisetron groups at different periods

3 討論

對單日（一次性）使用高度催吐風險化療藥物引起的延遲性CINV的預防，MASCC/ESMO、ASCO和NCCN等多個重要臨床實踐指南［2-5］都是推薦DXM或DXM聯合NK-1RA的方案。但在接受多日高度催吐風險化療的情況下，對延遲性CINV的預防的相關研究證據還很少，多個重要指南中的推薦意見并不一致。例如，MASCCESMO［3］最新發布的共識中，仍維持推薦阿瑞匹坦聯合DXM的止吐方案用于預防多日化療所致的延遲性CINV。而NCCN止吐指南則認為［4］，對于接受持續多日方案化療的患者，如果其止吐方案中不含有NK-1RA，則帕洛諾司瓊聯合DXM是優選方案，并認為重復使用帕洛諾司瓊可能是有效和安全的。在中國的指南中則明確指出［2］，5-HT3RA聯合DXM是預防多日化療所致CINV的標準治療，并且主張在化療期間每日使用第一代5-HT3RA，DXM則續使用至化療結束后2～3d（2A）；指南同時也建議可考慮使用帕洛諾司瓊（隔天重復使用）和阿瑞匹坦。由此可見，在持續多日化療的CINV預防方面，亟待探討止吐藥物的最佳使用方案，其中5-HT3RA重復使用的療效和安全性仍需進一步研究。

研究結果已證實，第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊有更高的受體結合能力和更長的半衰期，因此對急性和延遲性CINV的療效均優于第一代5-HT3RA，而不良反應與后者相當［1，7-9］。但這些研究中，絕大多數都是采用單日（一次性）化療，而且5-HT3RA多是僅在化療當天使用。在多日化療中，重復使用第一代5-HT3RA或第二代5-HT3RA的療效和安全性如何，目前相關文獻報道較少。早期的一項回顧性分析結果顯示［10］，與單獨使用DXM比較，在DXM基礎上重復使用第一代5-HT3RA并不能顯著降低延遲性嘔吐的發生風險。

在重復使用帕洛諾司瓊的臨床研究方面，一項研究在接受大劑量馬法蘭（100 mg/m2）序貫造血干細胞移植（HSCT）治療的73例多發性骨髓瘤患者中［11］，采用隨機、雙盲方法比較帕洛諾司瓊的d1、d1和d2以及d1～3，3種用藥方法預防嘔吐的療效和安全性。結果顯示，d1組的7天嘔吐完全控制率（無嘔吐）為41.7%，d1和d2組為41.7%，d1和d3組為44.0%；d1組的嘔吐完全緩解率（無需解救治療）為8.3%，d1和d2組為20.8%，d1和d3組為20.0%。主要不良反應包括腹瀉、便秘、失眠和腹脹等，均為輕度至中度。該研究認為重復使用帕洛諾司瓊能夠顯著降低嘔吐的解救率。國內的一項Ⅲ期臨床研究［12］探討了帕洛諾司瓊單劑量與多次重復使用對多日中度和高度催吐風險化療方案所致CINV的療效和安全性。單劑量組中，帕洛諾司瓊在d1使用，多次重復組為帕洛諾司瓊在d1、d3（必要時d5）使用。結果顯示，在急性期，單劑量組和重復組的惡心嘔吐的完全緩解率無顯著性差異（56.82%vs.58.71%，P=0.730）；在延遲期，重復組的惡心嘔吐完全緩解率顯著高于單劑量組（61.29%vs.47.16%，P=0.010）。全程重復組的惡心嘔吐的完全緩解率高于單劑量組（48.39%vs.38.64%），但差異無統計學意義（P=0.074）。兩組的不良反應發生率無顯著性差異（P＞0.05）。結果表明，多次重復劑量帕洛諾司瓊較單劑量帕洛諾司瓊可以提高化療患者的延遲期惡心嘔吐完全緩解率，而兩者不良反應發生率相似。

而在多日化療中，將第一代5-HT3RA與第二代5-HT3RA進行對比的研究報道很少，Feinberg等［13］回顧性分析了接受多日（≥3天）含DDP或卡鉑方案化療的患者中，重復使用帕洛諾司瓊或昂丹司瓊預防CINV的療效和安全性。昂丹司瓊組患者在化療的最后一天使用帕洛諾司瓊，而此前的每一天則使用昂丹司瓊；帕洛諾司瓊組患者則在化療期間隔天使用帕洛諾司瓊。在化療后7天內，帕洛諾司瓊組CINV未控率為38.9%，昂丹司瓊組為88.4%（P＜0.000 1）。但由于昂丹司瓊組中使用DDP的患者占78.8%，而帕洛諾司瓊僅為10.8%，需對相關不平衡因素進行校正。校正后分析顯示，與使用昂丹司瓊比較，使用帕洛諾司瓊能夠使CINV發生風險降低63%（HR=0.37，95%CI：0.25～0.54；P＜0.000 1）。研究認為重復使用帕洛諾司瓊能夠顯著降低多日化療引起的CINV的未控率。

本研究采用隨機、交叉自身對照的方法比較托烷司瓊與帕洛諾司瓊預防CINV的療效和安全性，可以在最大程度上減少個體的既往化療情況、疾病分期等因素的差異對研究結果的影響，目前類似的文獻報道極少。結果顯示，在使用含高度催吐風險藥物多日化療過程中，惡心和嘔吐發生率均在d4達到高峰，提示了多日化療所致CINV以延遲性為主。帕洛諾司瓊組每天的惡心和嘔吐的發生率均低于托烷司瓊組，其中在d3～5的惡心發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05）；在d4～6，嘔吐發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05）；而按時間段分析，帕洛諾司瓊組在d4～5、d6～7和全程（d1～7）惡心和嘔吐發生率均顯著低于托烷司瓊組（均P＜0.05）。說明帕洛諾司瓊與托烷司瓊對控制急性期CINV的療效相當，但前者對控制延遲性CINV的效果更優。本研究中帕洛諾司瓊組全程（d1～7）解救用藥使用率為13.2%，與文獻報道的結果相近［12］，低于托烷司瓊組的24.2%（P=0.057），提示了在多日化療中重復使用帕洛諾司瓊可能有助于減少解救治療。

重復使用5-HT3RA時，其安全性仍是有待進一步驗證的問題。本研究顯示，與止吐藥相關或可能相關的不良反應包括便秘腹脹、頭痛和呃逆等，均為Ⅰ～Ⅱ度，帕洛諾司瓊組與托烷司瓊組的不良反應發生率相近，兩者的安全性良好。其中便秘的發生率最高，帕洛諾司瓊組為13.2%，托烷司瓊組為16.5%。提示重復使用5-HT3RA時，可預先采取軟化糞便的相應措施，如口服乳果糖等。而在一項重復使用帕洛諾司瓊的文獻報道中［12］，便秘的發生率僅為7.31%，低于本研究的結果，原因可能與止吐藥物的使用天數、入組患者的臨床特征等因素的差異有關。

本研究及已有的少量類似研究的結果表明［11-13］，在多日化療中重復使用帕洛諾司瓊對控制急性和延遲性CINV均有良好的效果，尤其是對延遲性CINV的療效優于第一代5-HT3RA托烷司瓊，而兩者的不良反應無顯著性差異。為了驗證本研究的結果，由課題組牽頭的一項多中心、大樣本臨床研究的注冊工作已經完成（中國臨床試驗注冊中心，注冊號ChiCTR-INR-17010779），試驗正在進行中。

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（2017-02-23收稿）

（2017-05-23修回）

（編輯：楊紅欣 校對：周曉穎）

Efficacy and safety of multiple-dose 5-HT3 receptor antagonists in preventing multi-daybased and highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting

Han WANG,Hongxue WANG,Weimin XIE,Fanghui QIN,Yongkui LU,Wenxian ZHOU,Jing TANG,Yan LIU,Aihua TAN

Weimin XIE;E-mail:xieweimin3358@163.com

Objective:To evaluate efficacy and safety of multiple-dose tropisetron plus dexamethasone(DXM)versus palonosetron plus DXM for chemotherapy-induced nausea and vomiting.(CINV)in patients

multiple day-based highly emetogenic chemotherapy.Methods:Cancer patients who were receiving multiday-based highly emetogenic chemotherapy were randomly assigned to AB or BA groups.A randomized,cross self-controlled method was applied.Patients in AB group received palonosetron(0.25 mg)30 min before chemotherapy on day 1 and 3 or additional day 5 in the first cycle;and with tropisetron(5 mg)30 min before chemotherapy on day 1,2,and 3,or supplementary days(day 4 and 5)in the second cycle.Patients in BA group were treated with tropisetron in the first cycle and with palonosetron in the second cycle.Tropisetron and palonosetron were administered with DXM(10 mg)on day 1,followed by additional doses(5 mg)on days 2 to 5.Palonosetron group comprised patients in the AB group in the first cycle and BA group in the second cycle,whereas tropisetron group included patients in the AB group in the second cycle and BA group in the first cycle.Efficacy and safety of tropisetron versus palonosetron in preventing CINV were evaluated.Results:Ninety-one patients were included in analyses.At day 3,4,and 5,incidence rates of nauseainthepalonosetrongroupreached28.6%,30.8%,and24.2%,respectively,andthoseof thetropisetrongrouptotaled42.8%,47.3%,and 39.6%,respectively(P＜0.05).At day 4,5,and 6,incidence rates of vomiting in the palonosetron group measured 28.6%,18.7%,and 5.5%,respectively,and those of the tropisetron group reached 42.9%,34.1%,and 14.3%,respectively(P＜0.05).From day 4 to day 5,day 6 to day 7,and day 1 to day 7,the palonosetron group yielded significantly lower incidence rates of nausea and vomiting than tropisetrongroup(P＜0.05).Rate of rescue treatment in the palonosetron group was lower than that in tropisetron group(13.2%vs.24.2%,P=0.057).No statistical difference in toxicities was observed between the two groups.Conclusion:Palonosetron plus DXM features better efficacy than that of tropisetron plus DXM against delayed CINV induced by multiple day-based highly emetogenic chemotherapy,which was well tolerated in the two treatments.

multiple-day-based chemotherapy,nausea,vomiting,5-HT3 receptor antagonist,palonosetron

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.208

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺、骨和軟組織腫瘤內科（南寧市530021）

*本文課題受廣西科學研究與技術開發計劃項目基金（編號：桂科攻1598012-24）和廣西醫療衛生適宜技術研究與開發項目基金（編號：S201509）資助

謝偉敏 xieweimin3358@163.com

Department of Breast,Bone and Soft Tissue Oncology,the Affiliated Cancer Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021,China This work was supported by the Science Research and Technology Development Project of Guangxi(No.1598012-24)and the Research and Development Projects of Appropriate Technology in Medical and Health Work of Guangxi(No.S201509)

王涵 專業方向為惡性腫瘤的內科治療。

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