乳腺癌靶向治療的臨床進展和未來

徐兵河

乳腺癌靶向治療的臨床進展和未來

徐兵河

徐兵河教授，主任醫師，博士研究生導師。現任國家癌癥中心/中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤醫院內科主任、國家抗腫瘤藥物臨床研究中心（GCP中心）副主任，兼任中國臨床腫瘤學會常務理事、中國抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員（候任）、北京乳腺病防治學會理事長、國家藥典委員會委員、國家食品藥品監督管理局新藥審評專家、國家“重大新藥創制”科技重大專項論證委員會成員，國家科技重大專項、國家自然科學基金、國家科學技術進步獎、中華醫學科技獎評審專家等職。擔任《中國腫瘤臨床與康復》副總編輯、《中華乳腺病雜志》副總編輯、Transla?tional Cancer Research副主編、The International Journal of Biological Markers等10余種國內外期刊編委。以第一或通訊作者發表論文302篇，其中SCI論文78篇。主編《乳腺癌》等專著以及普通高等學校教材8部。獲得全國優秀著作一等獎以及中國抗癌協會、中華醫學會、中國藥學會、教育部、北京市等多項科技進步獎。

靶向治療是乳腺癌最重要的治療手段之一。近年來針對不同亞型乳腺癌開發了越來越多的分子靶向治療藥物，這些藥物的臨床應用改善了乳腺癌的治療效果，并不斷改變乳腺癌的臨床實踐過程。如何克服腫瘤的耐藥性以及開發出能夠超越傳統靶向藥物療效的新藥是今后的重要研究方向。

乳腺癌 人表皮生長因子受體2 激素受體 靶向治療

乳腺癌的內科治療包括化療、內分泌治療和靶向治療。近年來，乳腺癌靶向治療成為臨床研究熱點，其臨床應用顯著提高了乳腺癌的治療效果。

1 激素受體陽性乳腺癌的內分泌靶向治療

乳腺癌內分泌治療效果與雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）密切相關，內分泌藥物如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、氟維司群、第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibi?tors，AIs）通過競爭性抑制ER、降解ER或抑制雌激素的合成而達到治療作用，因此內分泌治療被認為是最早的“靶向治療”。

近二十年以來，新的內分泌治療藥物的開發、內分泌藥物聯合靶向藥物顯著提高了乳腺癌內分泌治療效果。

TAnDEM研究比較了曲妥珠單抗聯合阿那曲唑與單用阿那曲唑治療ER和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性轉移性乳腺癌（MBC）的療效，結果顯示，聯合組總生存期顯著延長。另一項相似的研究結果顯示，與單用來曲唑相比，來曲唑聯合拉帕替尼組患者的無進展生存期（progressive free survival，PFS）明顯延長［1］。BOLERO-2試驗對724例絕經后激素受體陽性、HER-2陰性經其他AI治療進展的MBC患者，隨機分為依西美坦聯合依維莫司組及單藥依西美坦組。結果顯示，兩組中位無進展生存期（median progressive free survival，mPFS）分別為11.0、4.1個月（P＜0.001）［2］。

內分泌治療療效真正的突破是CDK4/6抑制劑的臨床應用。2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會陸續公布了PALO?MA-2［3］和 MONALEESA-2［4］兩大重磅Ⅲ期臨床研究的結果。這兩項研究分別比較了CDK4/6抑制劑pal?bociclib、ribociclib聯合來曲唑與單用來曲唑治療HR陽性、HER-2陰性絕經后MBC的療效。結果顯示，與來曲唑單藥對比，CDK4/6抑制劑聯合來曲唑治療較大幅度地提高了mPFS。palbociclib聯合來曲唑一線治療將mPFS延長10.3個月（mPFS分別為24.8、14.5個月，P＜0.001）；ribociclib聯合來曲唑在兩年的中期隨訪時尚未達到mPFS，較對照組來曲唑單藥（mPFS為14.7個月）降低腫瘤進展風險44%（HR=0.56，P＜0.000 1）。在中位隨訪18個月后，ribociclib組和安慰劑組的PFS率分別為63.0%與42.2%［5］。

ER下調劑氟維司群多年來一直用于MBC的二線治療。有研究比較了氟維司群和阿那曲唑一線治療462例絕經后ER陽性乳腺癌患者的療效［6］，結果顯示，氟維司群和阿那曲唑組患者的mPFS分別為16.6、13.8個月（P=0.048 6），在無內臟轉移的亞組中，氟維司群較阿那曲唑治療mPFS延長了近10個月（22.3個月vs.13.8個月），降低腫瘤進展風險達41%。而在有內臟轉移患者中，兩組之間無顯著差異。

約30%HR陽性乳腺癌對內分泌治療原發耐藥，而幾乎全部患者在后續治療中會繼發耐藥。如何逆轉內分泌治療耐藥已成為近年來研究焦點。有研究報告了氟維司群聯合CDK4/6抑制劑palbociclib治療HR+晚期乳腺癌的隨機對照Ⅲ期研究［7］，并在《新英格蘭醫學雜志》發表了研究結果［8］。521例入組患者均為輔助內分泌治療耐藥，結果顯示，氟維司群聯合palbociclib較單藥氟維司群組顯著改善PFS（9.2個月vs.3.8個月，P＜0.000 1），聯合組較對照組臨床獲益率（CBR）也顯著提高（34%vs.19%，P=0.000 4）。繼palbociclib聯合來曲唑研究之后，PALOMA 3研究再次證明CDK4/6抑制劑與內分泌藥物聯合可能成為逆轉內分泌耐藥的新模式。

2 HER-2陽性乳腺癌的靶向治療

1986年，加州大學洛杉磯分校的腫瘤學家Slamon通過HER-2-DNA探針，發現在部分乳腺癌標本中存在HER-2基因高度擴增，并發現擴增的乳腺癌往往侵襲性更強，更容易轉移，臨床預后差，隨后這一結果發表在1987年的Science雜志上。1988年，基因泰克公司的科學家成功地生產了HER-2鼠源性抗體；1990年，生產出完全人源化的HER-2抗體，被命名為曲妥珠單抗。1992年，Slamon開始了曲妥珠單抗的臨床試驗。1995年，基因泰克公司發起了3項Ⅲ期臨床試驗以驗證曲妥珠單抗的療效，其中最為關鍵的是H0648g試驗，469例MBC患者隨機分配到曲妥珠單抗聯合化療（多柔比星聯合環磷酰胺或紫杉醇）組或單用化療組。結果顯示，聯合治療組的療效顯著優于單獨化療組。總緩解率由32%提高到50%，中位生存期由20.3個月延長至25.1個月［9］。基于此研究，同年9月25日美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了曲妥珠單抗用于治療HER-2陽性MBC，這是第一個用于治療實體腫瘤的分子靶向藥物。

2002年，HERA、BCIRG-006、NSABP B-31和N-9831等4項大型的國際多中心研究啟動，以觀察曲妥珠單抗對于HER-2陽性乳腺癌患者術后輔助治療的療效。超過13 000例患者參與，結果表明曲妥珠單抗1年輔助治療能夠顯著降低患者的復發風險，帶來生存獲益［10］。此后又進行了曲妥珠單抗新輔助治療的一系列探索，其中NOAH研究是一項曲妥珠單抗新輔助治療Ⅲ期隨機對照研究。235例HER-2陽性局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者隨機分入曲妥珠單抗聯合化療或單純化療組。結果顯示，化療聯合曲妥珠單抗能顯著提高病理完全緩解率（pathologic complete response，PCR）（38.5%vs.19.5%）和3年無事件生存率（event-free survival，EFS）（71%vs.56%）［11］。

從HER-2陽性晚期乳腺癌的解救治療到可手術乳腺癌的輔助治療，再到新輔助治療，曲妥珠單抗與多種藥物聯合均顯示可改變HER-2陽性乳腺癌患者的預后。從而奠定了其在HER-2陽性乳腺癌治療中“金標準”的地位。

HER-2陽性早期乳腺癌，即使接受含有曲妥珠單抗方案輔助治療仍有部分患者會發生復發轉移。Chan等［12］報告了曲妥珠單抗1年后序貫來那替尼1年對比單用曲妥珠單抗1年用于HER-2陽性乳腺癌術后輔助治療的Ⅲ期臨床研究（ExteNET研究）結果。中位隨訪24個月，兩組患者無浸潤乳腺癌生存期分別為70個月和109個月（P=0.009 1），2年無浸潤性乳腺癌生存率分別為93.0%和91.6%。該研究5年無侵襲性疾病生存（IDFS）和總生存期（OS）結果值得期待，如能延續生存優勢，曲妥株單抗序貫來那替尼有望成為第一個抗HER-2雙靶向輔助治療方案。

拉帕替尼是一種可逆的小分子HER1/HER-2雙重抑制劑，能同時抑制受體自身磷酸化，阻斷下游信號通路，促進腫瘤細胞凋亡。有研究發現［13］，拉帕替尼聯合卡培他濱較單獨應用卡培他濱可使中位疾病進展時間（TTP）和PFS明顯延長。但拉帕替尼在晚期乳腺癌一線治療和輔助治療與曲妥珠單抗頭對頭比較的臨床試驗中，均未取得陽性結果。COMPLETE試驗結果顯示［14］，曲妥珠單抗+紫杉醇一線治療優于拉帕替尼+紫杉醇，PFS分別為11.4個月和8.8個月（P=0.003）。

Harbeck等［15］比較了阿法替尼聯合長春瑞濱（na?velbine，NVB）與繼續曲妥珠單抗聯合NVB的療效，該研究入組的是曲妥珠單抗輔助治療后12個月復發轉移或晚期一線曲妥珠單抗治療6個月內進展的HER-2陽性MBC患者。24個月的中期分析結果顯示，阿法替尼聯合NVB與曲妥珠單抗聯合NVB組的mPFS相似（5.5個月vs.5.6個月），阿法替尼組中位生存期（median overall survival，mOS）更短（20.5個月vs.28.6個月，HR=1.48），且耐受性更差。由于阿法替尼聯合NVB治療安全性及療效評估更差，該研究提前終止。該研究結果提示，曲妥珠單抗為基礎的方案仍是曲妥珠單抗治療進展的HER-2陽性MBC的重要選擇之一。

帕妥珠單抗是第2個以HER-2為靶點的人源化單克隆抗體，可與HER-2胞外區（ECDⅡ）結合，抑制二聚體形成，阻斷信號轉導。CLEOPATRA［16］為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗與多西他賽聯合化療治療HER-2陽性MBC的關鍵臨床試驗。結果顯示，曲妥珠單抗+多西他賽（TH）組和曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗（THP）組患者的PFS分別為12.4個月與18.7個月（HR=0.69，P＜0.000 1），TH組mOS為37.6個月，THP組mOS尚未到達（HR=0.66，P=-0.000 8）。2012年6月FDA批準多西他賽聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗方案用于HER-2陽性MBC的一線治療。

抗體藥物耦聯物是一類新型的抗腫瘤藥物，由細胞毒藥物、單克隆抗體以及連接結構組成。其代表性藥物trastuzumab emtansine（T-DM1）由曲妥珠單抗、SMMC連接以及化療藥物美坦新（maytansine）派生物（DM1）組成。EMILIA試驗［17］是T-DM1關鍵性的Ⅲ期研究，目的在于評價T-DM1對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療既往接受紫杉醇和曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽性MBC患者的安全性和有效性。結果表明，T-DM1單藥治療較拉帕替尼聯合卡培他濱顯著延緩疾病進展，降低死亡風險。mPFS分別為9.6個月與6.4個月（P＜0.001），mOS分別為30.9個月和25.1個月（P＜0.001），客觀有效率分別為43.6%和30.8%（P＜0.001）。T-DM1組患者3～4級不良反應的發生率較拉帕替尼組低（41%vs.57%），而血小板減少和血清轉氨酶升高發生率在T-DM1組要高，腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹的發生率則在拉帕替尼組高。基于該研究結果，2013年2月美國FDA批準該藥上市，用于治療既往接受過曲妥珠單抗及紫杉醇治療失敗的HER-2陽性MBC患者的二線治療。

2015年ASCO報告了MARIANNEⅢ期臨床研究結果［18］。1 095例患者被隨機分為曲妥珠單抗聯合紫杉類（HT）、T-DM1或T-DM1聯合帕妥珠單抗（TDM1+P）3組治療。每組中都有約31%的患者在（新）輔助治療時接受過抗HER-2靶向治療。結果顯示，T-DM1+P組的PFS并不優于HT組和T-DM1組（15.2個月vs.13.7個月vs.14.1個月），各組間的總生存率相近。該研究表明，T-DM1尚不能成為HER-2陽性晚期乳腺癌一線治療標準藥物。

依維莫司是哺乳動物西羅莫司（雷帕霉素）靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑。臨床上主要用于移植后的器官排異排斥反應，但其在乳腺癌治療中也能發揮重要作用。2013年ASCO會議報告的BOLERO-3研究［19］是一項Ⅲ期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究，該研究比較每周曲妥珠單抗+長春瑞濱聯合或不聯合依維莫司治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌的療效。結果顯示，依維莫司聯合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進展風險22%（P=0.006 7），OS結果因隨診時間較短，尚未顯示統計學意義，但兩組患者的OS曲線表現了明顯的分離趨勢。研究者認為，依維莫司聯合每周給藥的曲妥珠單抗+長春瑞濱方案是合理的治療選擇，可以在臨床上推薦；但還不能肯定該研究能否為患者帶來總生存獲益；對于激素受體陽性，或未經曲妥珠單抗治療的患者，含依維莫司的方案并不能使患者顯著獲益，因此針對這類人群在選擇含依維莫司方案治療時，尚需慎重。

3 三陰性乳腺癌的靶向治療

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TN?BC）存在DNA損傷修復異常。基因組的完整性和細胞的存活依賴于DNA的修復，而多聚ADP-核糖聚合酶-1（poly ADP-ribosepolymerase-1，PARP-1）是細胞增殖和DNA修復的重要酶，參與DNA單鏈斷裂的修復，尤其在乳腺癌功能失調，同源重組修復途徑缺陷的腫瘤細胞中發揮重要作用。因此將PARP-1抑制劑用于乳腺癌基因缺陷細胞后可致細胞死亡。理論上講，PARP-1抑制劑聯合鉑類對TNBC有協同作用。但既往有關PARP抑制劑iniparib的Ⅲ期研究結果較差。目前inibparib和其他PARP-1抑制劑，如BSI-201、AZD2281等主要集中在BRAC1/2基因突變的乳腺癌中進行研究。

4 展望

隨著乳腺癌分子生物學的研究進展，針對不同亞型乳腺癌涌現了越來越多的分子靶向治療藥物，這些藥物的臨床應用大大提高了乳腺癌的治療效果，并不斷改變乳腺癌的臨床實踐。

針對HER陽性乳腺癌，開發能夠超越曲妥珠單抗的新型靶向治療藥物或方案，進一步克服或逆轉HR陽性乳腺癌內分泌治療的耐藥性，發揮不同藥物的協同抗腫瘤作用，以及深入研究TNBC的發病機制與分子亞型，探索針對不同分子亞型的治療方法，這些都是未來乳腺癌靶向治療的重要研究方向。

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（2017-02-03收稿）

（2017-03-24修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Clinical progress and future of targeted therapy for breast cancer

Binghe XU

Binghe XU;E-mail:xubinghe@csco.org.cn

Targeted therapy is one of the most important treatments for breast cancer.In recent years,an increasing number of targeted therapeutic drugs have been developed for different subtypes of breast cancer.The clinical application of these drugs has greatly improved the efficacy and changed the clinical practice for breast cancer.Overcoming drug resistance and developing new drugs that can go beyond the efficacy of traditional targeted drugs are two of the most important research directions in the future.

breast cancer,human epidermal growth factor receptor-2,hormonal receptor,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.121

國家癌癥中心/中國醫學科學院、北京協和醫學院腫瘤醫院內科（北京市100021）

徐兵河 xubinghe@csco.org.cn

Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China