依維莫司治療PI3K/AKT/mTOR通路突變難治性晚期乳腺癌1例*

張杰 史業輝 趙偉鵬 何麗宏 賈巖 佟仲生

依維莫司治療PI3K/AKT/mTOR通路突變難治性晚期乳腺癌1例*

張杰 史業輝 趙偉鵬 何麗宏 賈巖 佟仲生

難治性乳腺癌 依維莫司 PI3K/AKT/mTOR

患者女，52歲，已絕經，2011年初發現右乳外上象限腫物約2 cm×3 cm，后腫物逐漸增大，皮膚紅腫，右上肢及右手腫脹伴活動障礙，右腋下破潰、溢液，未重視及診治。2015年10月患者首次入院，查體：右乳外上象限可及5 cm×5 cm腫物，固定質硬，橘皮樣改變；右肩部、右上肢及右手腫脹，活動受限；右腋下多發腫大淋巴結，相互融合，局部皮膚破潰。CT示：1）考慮右乳癌，累及右側胸壁及右肩部軟組織；2）右腋下及右側鎖骨上下多發淋巴結腫大，考慮轉移；3）肝方葉結節，考慮轉移瘤。乳腺穿刺病理示：浸潤性癌；免疫組化：ER-α 90%+，PR 60%+，HER-2 2+，Ki-67 30%，EGFR＜1%。HER-2 FISH（-）。患者雖無內臟危象，但局部病灶腫脹、破潰、疼痛嚴重，急需控制病情。內分泌治療起效緩慢，不適合此患者初始治療，故給予TE方案化療2個周期，肝臟轉移灶基本消失（圖1），但由于腫瘤異質性，總體療效評價SD，出現3級惡心嘔吐，不能耐受。更換為NP方案化療2周期療效評價PD，右側腋下及右上肢近端嚴重破潰、滲血。患者體質弱，ECOG 4分，不能耐受化療。此時患者患病時間較長，全身狀況不佳，2線化療后病情未能得到有效控制，精神狀況差，甚至想放棄治療。向患者反復交代內分泌治療的利弊，但患者仍拒絕，故選用靶向治療。完善ctDNA二代測序顯示PI3K/AKT/mTOR信號通路存在多種基因突變，包括PIK3CA 21號外顯子G1007R錯義突發（豐度：33.61%）；PTEN 3號外顯子L70移碼突變（豐度：49.14%）；mTOR 32號外顯子D1542Y錯義突變（豐度：1.66%）。2016年2月開始依維莫司治療（10 mg/d），口服10 d后右乳及右肩部腫脹較前好轉，2016年4月復查CT示右乳及右肩部腫物較前縮小，療效評價MR，患者精神狀態及體質較前明顯好轉，ECOG 2分，接受內分泌治療。2016年6月開始來曲唑聯合依維莫司治療，右上肢及右腋下破潰逐漸愈合，2017年2月末次隨訪療效評價PR，不良反應為輕度乏力、惡心及口腔潰瘍，可耐受，目前仍在治療中。

圖1 上腹CTFigure 1 CT images of abdomen

圖2 胸部CTFigure 2 CT images of chest

圖3 患者右上肢Figure 3 Right upper limb of the patient

小結本例雖屬激素敏感型患者，但因其入院時腫瘤負荷大、局部破潰、伴有肝臟轉移，故選擇以解救化療為主的治療，但一、二線化療效果不佳，患者體力狀況下降，不能耐受化療，拒絕內分泌治療。完善ctDNA檢測，顯示PI3K/AKT/mTOR信號通路存在多種基因突變，試行mTOR抑制劑依維莫司靶向治療，治療后短期內（10 d）觀察到腫瘤得到控制，服藥4個月時療效評價為MR。為進一步提高療效，建議患者加用來曲唑治療，兩藥聯合最佳療效為PR，持續時間已達近8個月。

近年來研究表明，PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤細胞增殖、血管生成、轉移以及放化療抵抗中起重要作用［1］。PI3K/AKT信號通路的激活導致了下游mTOR通路的上調，使得mRNA轉錄及細胞增殖增多。同源性磷酸酶-張力蛋白（phos?phatase and tension homolog，PTEN）缺失、PIK3CA基因突變、AKT的高活性均可介導上述情況發生。其中PIK3CA是該信號通路中重要的易發生突變的基因，尤其在Luminal型乳腺癌中，在LuminalA和LuminalB中突變率分別為46%和31%，而在三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中僅為9%。Luminal型乳腺癌ER的激活可以直接引發PI3K通路的激活，而通路激活后又與內分泌治療抵抗相關。mTOR抑制劑能夠扭轉ER表達減少的趨勢并恢復ER信號對內分泌治療的敏感性，具有積極的治療效果。

依維莫司是雷帕霉素的衍生物，屬于mTOR抑制劑，該藥已獲得美國食品藥品管理局的批準用于AIs耐藥乳腺癌的治療。但目前仍未找到可以預測依維莫司治療效果的標記物。BOLERO-2試驗的一項回顧性探索性分析發現依維莫司的PFS獲益與PIK3CA、FGFR1和CCND1的狀態及它們組成的通路狀態無關。另外關于ctDNA的附加研究［2］顯示具有激活性突變患者和野生型患者應用依維莫司治療的PFS相似（WT 56.7%PFS 7.36個月，HR=0.43；突變型43.3%PFS 6.9個月，HR=0.37）。總體來說，這些分析提示依維莫司與內分泌聯合治療的療效不依賴于的突變狀態。但PI3K/AKT信號通路存在多種突變時與依維莫司療效的相關性尚無研究對其進行分析。

另外兩項Ⅱ期臨床試驗評估了依維莫司單藥治療晚期乳腺癌的效果：NCIC臨床試驗組IND.163研究顯示［3］，單藥治療有效率為12%；RADAR研究提出［4］，如果依維莫司單藥治療在最初8周有效，則可能會取得長期獲益。一項進行中的研究顯示52例受試者中20例在最初8周治療有效，但最終的結果還沒有公布。

綜上所述，本文總結了1例PI3K/AKT/mTOR通路具有多種突變，應用依維莫司治療受益的患者。從這個病例可以看到，mTOR抑制劑依維莫司單藥治療起效較快，聯合來曲唑治療效果佳，不良反應較細胞毒類藥物低，患者耐受性好。鑒于PI3K/AKT通路突變對依維莫司治療有效性的指導作用仍存在爭議，目前面臨的問題是如何識別出依維莫司受益人群，即不延誤無效人群的化療時機，又不浪費有效人群應用依維莫司治療的機會。

[1] Barnett CM.Everolimus:targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer.[J].Pharmacotherapy,2012,32(4):383-396.

[2] Moynahan ME,Chen D,He W,et al.Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR(+),HER2(-)advanced breast cancer:results from BOLERO-2[J].Br J Cancer,2017,116(6):726-730.

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（2017-02-14收稿）

（2017-05-17修回）

（編輯：鄭莉 校對：武斌）

天津醫科大學腫瘤醫院乳腺內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家科技支撐計劃課題（編號：2015BAI12B15）和天津市衛生局科技基金（編號：2015KZ089）資助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.163

張杰 專業方向為乳腺腫瘤的臨床與基礎研究。E-mail：zhangjietmu@163.com