激素受體陽性乳腺癌靶向治療進展*

夏雯 王樹森

激素受體陽性乳腺癌靶向治療進展*

夏雯 王樹森

王樹森教授，醫學博士，碩士生導師。現任中山大學腫瘤醫院內科乳腺病區主任，主任醫師。2010年在Memorial Sloan Ketttering Cancer Center學習。主要從事乳腺癌的化療、內分泌治療及靶向治療。兼任廣東省胸部腫瘤防治研究會乳腺癌專業委員會主任委員，廣東省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員，廣東省抗癌協會化療專業委員會副主任委員，中國研究型醫院學會乳腺專業委員會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會委員，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會青年委員會副主任委員。曾主持2項國家自然科學基金面上項目研究。發表SCI論文43篇（第一/通訊作者22篇）。作為PI參與多項國內外多中心臨床研究。

內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌的主要治療手段。內分泌耐藥是這部分患者腫瘤復發或進展的主要原因。近期研究發現一系列導致激素受體陽性乳腺癌不依賴雌激素的抵抗機制，開發出相應的靶向治療藥物，其中包括細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑、mTOR抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑、抗血管生成藥物、組蛋白去乙酰化酶抑制劑、成纖維細胞生長因子受體抑制劑、胰島素樣生長因子受體抑制劑，以及免疫檢查點抑制劑等。這些藥物被用于阻斷耐藥通路并提高內分泌治療療效，其中已經被批準上市的靶向藥物有依維莫司和palbociclib。本文將對內分泌聯合靶向治療的藥物研究進展進行綜述。

激素受體陽性乳腺癌 內分泌治療 靶向治療

約2/3的乳腺癌表達雌激素受體和/或孕激素受體［1］，適于行內分泌治療。絕大多數晚期轉移性乳腺癌的治療為姑息性，目的在于維持或改善患者的生存質量，延長患者的生存時間。國內外指南和共識均一致推薦［2-5］，對于激素受體陽性的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤的內臟危象，或疾病快速進展急需迅速控制腫瘤，或內分泌耐藥情況，否則內分泌治療應作為激素受體陽性晚期乳腺癌的優先選擇方案。

內分泌治療常會發生耐藥，導致腫瘤復發或腫瘤進展。如何進一步提高內分泌治療療效、克服內分泌耐藥，已成為國內外研究的熱點。近年來，內分泌治療的耐藥機制被不斷提出，包括雌激素剝奪后ESR1的獲得性突變，細胞周期蛋白依賴性激酶（cy?clin-dependent kinase，CDK）4/6的組成性激活，雌激素受體通路和其他生長因子信號通路的交叉應答，如表皮生長因子受體家族、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）家族、胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor recep?tor，IGFR）家族、PI3K/AKT/mTOR信號通路等。已有不少靶向治療新藥臨床試驗在這個領域取得成功，本文主要介紹在激素受體陽性乳腺癌內分泌聯合靶向治療的研究進展。

1 CDK4/6抑制劑

細胞周期由G1期（DNA合成前期）進入S期（DNA合成期）的關鍵性調控位點“R”點，是細胞增殖過程的限速關鍵點，該點的調控異常與腫瘤的發生、發展關系密切。CDK4/6抑制劑主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和CyclinD1的結合，進而抑制Rb蛋白的磷酸化，將細胞周期阻滯在G1期，使其無法向S期轉化。

第一個成功獲批上市的CDK4/6抑制劑是palbo?ciclib。在PALOMA-1研究中［6］，一線治療為來曲唑聯合palbociclib對比來曲唑單藥，其無進展生存期（progression-free survival，PFS）由 10.2個月延長至20.2個月。得益于該研究的突破性進展，palbociclib獲得FDA的快速審批通道。在后續補充驗證性Ⅲ期試驗PALOMA-2中［7］，擴大樣本量的最終研究結果提示，中位PFS時間聯合治療組高達24.8個月，單藥來曲唑組為14.5個月。亞組分析提示各個亞組結論一致。在不良反應方面，palbociclib的不良反應主要是粒細胞減少，各級別粒細胞減少發生率高達79.5%，3～4級粒細胞減少發生率達66.5%，但合并粒缺性發熱發生率較低，僅為1.8%。目前NCCN指南已推薦來曲唑聯合palbociclib作為一線優選方案［5］。

此外，也有探索將palbociclib應用于二線及以后的治療領域。PALOMA-3研究顯示［8］，對于既往芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）耐藥的患者，pal?bociclib聯合氟維司群較單用氟維司群也可顯著延長治療的PFS。但palbociclib在跨線使用中能否繼續獲益，目前仍無研究結論。

除了palbociclib，還有兩種CDK4/6抑制劑目前正在臨床研究階段，分別是ribociclib和abemaciclib。ri?bociclib的Ⅲ期臨床試驗MONALEESA-2結果提示［9］，一線ribociclib聯合來曲唑較單用來曲唑可顯著改善PFS，并且在亞組分析中，無論年齡、種族、是否有內臟轉移均可從聯合治療中獲益。不良反應方面與palbociclib類似，主要表現為血液學毒性，尤其是粒細胞減少。基于此項研究，2017年3月ribociclib獲得FDA批準上市。關于abemaciclib的Ⅲ期臨床試驗MONARCH-2（NCT02107703）正在進行中，暫未公開發布研究成果。abemaciclib的不良反應主要為肝臟毒性，而血液學毒性較前兩者低，并且給藥模式也不同，palbociclib和ribociclib均為3/1方案給藥模式，即連用3周停藥1周，4周為一個療程；而abemaciclib為連續給藥，每12 h給藥1次。

2 PI3K/AK/TmTOR信號通路的抑制劑

PI3K/AKT/mTOR信號通路是細胞內重要的傳導通路之一，與細胞生長、增殖、凋亡密切相關［10］。約70%的乳腺癌表現出該信號通路的活化，主要的基因突變包括PTEN活性缺失、PIK3CA激活點突變以及AKT突變，并且可以與內分泌信號的下游通路形成交叉，進而導致耐藥。目前該通路在研的抑制劑包括：PI3K抑制劑、PI3K/mTOR雙重抑制劑、mTOR抑制劑以及AKT抑制劑。

目前針對該通路的上市藥物依維莫司，是天然的mTOR抑制劑雷帕霉素的類似物。該藥物已被FDA批準用于晚期乳腺癌、腎細胞癌以及胰腺神經內分泌腫瘤的治療。對于激素受體陽性HER-2陰性乳腺癌，依維莫司可以聯合他莫昔芬、依西美坦或氟維司群使用。在一項Ⅱ期TAMRAD研究中［11］，共入組了111例既往接受AI作為輔助內分泌治療、對AI耐藥的激素受體陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者，結果提示一線治療選擇他莫昔芬聯合依維莫司較單用他莫昔芬，其中位至進展時間顯著延長，分別為8.6個月和4.5個月。另一項BOLERO-2研究［12］為隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，入組患者均為既往非甾體類AI治療失敗。結果顯示，隨機使用依西美坦聯合依維莫司組的患者較單用依西美坦者其中位PFS明顯延長（6.9個月vs.2.8個月）。另一項與氟維司群聯用的PrECOG 102研究中［13］，共納入131例既往AI治療失敗的患者，比較氟維司群聯合依維莫司和單用氟維司群結果顯示，其中位PFS可由5.1個月提高到10.4個月，證明其優勢不亞于pal?bociclib聯合氟維司群的獲益。該藥最主要的不良反應包括口腔炎、乏力、貧血、肺炎、高血糖等。其中口腔炎的發生率最高，在BOLERO-2研究中發生率接近60%［13］。對于內分泌耐藥的患者，聯用mTOR抑制劑較單純使用內分泌治療能更獲益。

目前在研的PI3K抑制劑包括泛I類PI3K抑制劑（pictilisib和buparlisib），及選擇性PI3Kα抑制劑（alpelisib和taselisib）。在Ⅱ期臨床試驗FERGI中［14］，168例AI治療失敗的絕經后患者隨機分配至氟維司群聯合pictilisib組或聯合安慰劑組。結果兩組的PFS分別是6.6個月和5.1個月，差異無統計學意義，但pictilisib組有更高的3/4級毒性。Ⅲ期BELLE-2研究則比較了氟維司群聯合或未聯合buparlisib在AI治療失敗的效果，共入組1 147例，buparlisib+氟維司群組的中位PFS為6.9個月，而安慰劑+氟維司群組中位PFS為5.0個月（HR=0.78，95%CI：0.67～0.89；P＜0.001）。探索性研究發現，循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測存在PIK3CA突變的亞組中更能從buparlisib的聯合治療獲益（7.0個月vs.3.2個月；HR=0.56，P＜0.001），但3/4級不良事件發生率也更高，包括轉氨酶升高、高血糖、皮疹等。選擇性PI3Kα抑制劑alpelisib的Ⅲ期研究SOLAR-1（NCT02437318）和taselisib的Ⅲ期研究SANDPIPER（NCT02340221）正在進行中，新一代的PI3K抑制劑特異性更高，不良反應相對較低。

3 抗HER-2治療

對于激素受體陽性且HER-2陽性的患者，乳腺癌細胞同時受到兩條信號傳導通路的激活，且兩條通路間存在交叉應答。對于這一部分Luminal B HER-2陽性的患者，化療加抗HER-2靶向治療仍是目前國內外指南推薦的首選治療，雙重通路激活的特征使得研究者在內分泌聯合靶向藥物治療方面不斷探索。對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌，內分泌聯合靶向治療的效果要優于內分泌單藥治療。比較阿那曲唑聯合赫賽汀和單用阿那曲唑的TAn?DEM研究結果顯示［15］，聯合組其中位PFS時間可由2.4個月延長至4.8個月，但總生存期（OS）差異無統計學意義（28.5個月vs.23.9個月）。在EGF30008研究中［16］，一線選用來曲唑聯合拉帕替尼對比單用來曲唑，其中位PFS可由3.0個月延長至8.2個月。在2016年美國圣安東尼奧乳腺癌會議（SABCS）上公布的PERTAIN研究初步結果顯示，對于HR+/HER-2的局部晚期或轉移性乳腺癌患者，與曲妥珠聯合AI相比，帕妥珠和曲妥珠雙HER-2靶向聯合AI能獲得3.09個月的PFS改善。該研究中入組的患者約50%接受了含有紫杉類聯合抗HER-2靶向藥物的誘導化療。聯合組中位PFS為18.9個月，而在單靶組為15.8個月；中位OS數據尚不成熟。相比較于CLEOPA?TRA中［17］，對于HER-2陽性乳腺癌患者，一線治療選用多西他賽聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的中位PFS為18.7個月，較多西他賽聯合曲妥珠單抗組延長6.3個月，并且在最終的OS上有長達15個月的延長。但關于化療聯合抗HER-2靶向治療及內分泌聯合抗HER-2靶向治療的頭對頭比較暫無高級別的臨床研究證據。因此目前對于激素受體陽性HER-2陽性乳腺癌，最優選擇為紫杉類聯合曲妥珠和帕妥珠雙靶向治療。對于無法耐受化療的患者而言，選用內分泌聯合靶向較單用內分泌治療效果更優，內分泌聯合雙靶優于聯合單靶向治療。

4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

臨床前研究提示，雌激素受體及其他生長因子受體信號通路組成部分的表觀遺傳沉默，在內分泌耐藥中起重要的作用。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是改變核染色質結構以控制基因表達的關鍵酶。對調控基因表達和修飾染色體的結構有重要作用。該基因異常表達可導致可逆的、基于表觀遺傳學的藥物耐受。

entinostat是第一個在乳腺癌Ⅱ期隨機試驗中取得陽性結果的組蛋白去乙酰化酶抑制劑。一項Ⅱ期隨機對照研究ENCORE 301比較了在依西美坦的基礎上聯合或不聯合entinostat治療晚期激素受體陽性乳腺癌中療效［18］。該研究納入130例患者，主要研究終點是PFS，結果顯示，entinostat聯合依西美坦治療組的為4.3個月，相比于對照組的2.3個月，差異無統計學意義（HR=0.75，95%CI：0.50-1.07；P=0.055）。但是在探索性研究終點OS的比較上，聯合組較單藥組有明顯的優勢，分別為28.1個月和19.8個月（HR=0.59，95%CI：0.36～0.97；P=0.036）。同時該研究還發現，在聯合治療組，第1個周期第15d檢測的蛋白質賴氨酸乙酰化改變比例大于中位值的患者，PFS明顯長于改變比例小于中位值的患者，分別為8.55個月和2.76個月（HR=0.32，95%CI：0.13～0.79）。基于這項研究，FDA授予entinostat突破性治療藥物資格，目前一項與之類似的Ⅲ期臨床試驗E2112（NCT02115282）正在進行中。

此外，其他組蛋白去乙酰化酶抑制劑的臨床研究也正在進行，包括中國原研且已上市的淋巴瘤治療新藥西達苯胺，目前在晚期乳腺癌中進行Ⅲ期臨床研究（NCT02482753），但尚無結果公布，其他還有azacitidine、vorinostat等。

5 抗血管內皮生長因子信號通路

研究提示，血管內皮生長因子，除了誘導腫瘤血管生成以外，還可以誘導乳腺癌細胞增殖，并通過自分泌機制誘導內分泌耐藥［19］。高抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平與早期復發和內分泌耐藥相關［20］。這為抗血管生成抑制劑與內分泌聯用提供了臨床前依據。

LEA研究比較了在一線治療中［21］，來曲唑或氟維司群（250 mg）聯合或不聯合貝伐珠單抗在激素受體陽性晚期乳腺癌的療效差異。該研究結果顯示，貝伐珠單抗未能延長內分泌一線方案的PFS和OS。但另一項研究則得出了陽性結果。CALGB 40503研究比較了來曲唑聯合貝伐珠單抗和來曲唑單藥一線治療晚期激素受體陽性乳腺癌的效果［22］。結果顯示，聯合治療組較單藥治療組明顯延長PFS，分別為20.2個月和15.6個月（HR=0.75，95%CI：0.59～0.96；P=0.016）。但在OS上，兩組結果無顯著性差異（47.2個月vs.43.9個月，HR=0.87，95%CI：0.65～1.18，P=0.188）。但不論是LEA研究或CALGB 40503研究中，聯合貝伐珠單抗治療組的3/4級不良反應均明顯高于單藥組。

目前內分泌聯合抗血管生成藥并未作為激素受體陽性晚期乳腺癌的標準治療推薦，一些生物標志物研究正在探索分析中，以期找到對抗血管生成藥物明顯獲益的人群。

6 IGFR抑制劑

IGF/IGFR信號通路是細胞生長、生存及遷移的關鍵通路，同時也是乳腺組織發育不可缺少的機制。IGF1和IGF2通過與IGF1R結合，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK通路，從而刺激細胞生長及存活［23］。IGF1R與ER通路存在廣泛的雙向調節作用。IGF1R和其他IGF通路組成部分是ER-a的直接轉錄靶點，而IGF1R可以通過激活mTOR/S6K通路，上調ER-a的轉錄水平和增加ER的磷酸化水平［24］。臨床前模型及臨床標本實驗中已經發現，IGF1R及其下游通路的超活化與內分泌耐藥相關。但因為存在IGF1R與胰島素受體的功能重疊，通過抑制IGF1R從而逆轉內分泌耐藥并不容易。

多個IGFR抑制劑在進行臨床試驗，但結果并不令人滿意。目前，ganitumab是第一個進行隨機對照研究的IGFR抑制劑［25］。該研究比較了氟維司群或依西美坦聯合或未聯合ganitumab作為二線方案治療晚期激素受體陽性乳腺癌的療效，結果顯示兩組差異無統計學意義，甚至聯合ganitumab組的無進展生存時間也差于單藥組（3.9個月vs.5.7個月）。其他的IGFR抑制劑仍在探索中。

7 FGFR抑制劑

FGFR可以調節細胞增殖、生存、遷移以及分化［26］。FGFR1擴增已經發現在16%～27%的Lumi?nal B型乳腺癌中存在，并與高Ki-67指數、早期復發以及預后差相關，在臨床前研究中發現，FGFR1擴增會增強PI3K、MAPK信號通路的活化，并導致腫瘤細胞產生內分泌耐藥［27］。

dovitinib（TKI258），是第一代FGFR1/2的口服酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制FGFR1/2擴增的乳腺癌細胞系增殖，但對FGFR正常的細胞系無作用。在一項納入81例患者的Ⅱ期臨床試驗中［28］，5例患者腫瘤存在FGFR擴增，臨床獲益時間超過6個月。目前另外一項探索dovitinib聯合芳香化酶抑制劑的Ⅰ/Ⅱ期研究正在進行，進一步驗證dovitinib在激素受體陽性乳腺癌中的作用，暫未公布結果。lucitanib（E-3810）是另一個FGFR/VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，在一項ⅠB期研究中療效令人滿意，目前正在開展Ⅱ期的臨床試驗。主要的劑量限制性毒性包括高血壓、蛋白尿和轉氨酶升高性肝炎。FGFR抑制劑的臨床應用前景有待更多研究探索。

8 免疫檢查點抑制劑

基于PD-L1在部分激素受體陽性乳腺癌中存在表達，這部分乳腺癌患者中也有探索PD-L1抗體，雖然尚未有免疫治療聯合內分泌治療的報道。KEY?NOTE-28研究入組了48例PD-L1表達＞1%的乳腺癌患者［29］，結果提示，25例接受pembrolizumab治療的有可評估病灶的患者中，客觀有效率僅為12%，臨床獲益率也只有20%。另外一項ⅠB期研究JAVELIN結果也顯示［30］，接受PD-L1抗體avelumab治療者中，客觀有效率僅2.8%，結果不甚滿意。更多的研究仍在進行，結合其他腫瘤免疫治療獲益的亞組，如PD-L1高表達、腫瘤突變負荷大的患者，期待免疫治療在乳腺癌中也可以取得滿意效果。

9 小結

隨著對內分泌耐藥機制的深入認識，已經發展出一系列新的靶向藥物。被證實具有明確療效的靶向藥，如CDK4/6抑制劑palbociclib、mTOR抑制劑依維莫司，已經批準上市并受臨床指南推薦。另外一些具有前景的新藥，如HDAC抑制劑、PI3K抑制劑、FGFR抑制劑、免疫檢查點抑制劑等，也正在進行臨床試驗。期待開展更多的臨床研究，為乳腺癌腫瘤患者的治療帶來新的希望。

[1] Anderson WF,Chatterjee N,Ershler WB,et al.Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the surveillance,epidemiology,and end results database[J].Breast Cancer Res Treat,2002,76(1):27-36.

[2] Cardoso F,Costa A,Senkus E,et al.3rd ESO-ESMO International Consensus Guidelines for advanced breast cancer(ABC 3)[J].Ann Oncol,2016:w544.

[3] Rugo HS,Rumble RB,Burstein HJ.Endocrine therapy for hormone receptor positive metastatic breast cancer:american society of clinical oncology guideline summary[J].J Oncol Pract,2016,12(6):583-587.

[4] Xu B,Hu X,Jiang Z,et al.National consensus in China on diagnosis and treatment of patients with advanced breast cancer[J].Ann Transl Med,2015,3(17):242.

[5] Gradishar WJ,Anderson BO,Balassanian R,et al.Invasive breast cancer version 1.2016,NCCN clinical practice guidelines in oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2016,14(3):324-354.

[6] Finn RS,Crown JP,Lang I,et al.The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive,HER2-negative,advanced breast cancer(PALOMA-1/TRIO-18):a randomised phase 2 study[J].Lancet Oncol,2015,16(1):25-35.

[7] Finn RS,Martin M,Rugo HS,et al.Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer[J].N Engl J Med,2016,375(20):1925-1936.

[8] Ozaki A,Tanimoto T,Saji S.Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J].N Engl J Med,2015,373(17):1672-1673.

[9] Hortobagyi GN,Stemmer SM,Burris HA,et al.Ribociclib as first-Line therapy for HR-positive,advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2016,375(18):1738-1748.

[10]Vivanco I,Sawyers CL.The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer[J].Nat Rev Cancer,2002,2(7):489-501.

[11]Bachelot T,Bourgier C,Cropet C,et al.Randomized phaseⅡtrial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive,human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors:a GINECO study[J].J Clin Oncol,2012,30(22):2718-2724.

[12]Massarweh S,Romond E,Black EP,et al.A phase II study of combined fulvestrant and everolimus in patients with metastatic estrogen receptor(ER)-positive breast cancer after aromatase inhibitor(AI)failure[J].Breast Cancer Res Treat,2014,143(2):325-332.

[13]Baselga J,Campone M,Piccart M,et al.Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J].N Engl J Med,2012,366(6):520-529.

[14]Krop IE,Mayer IA,Ganju V,et al.Pictilisib for oestrogen receptorpositive,aromatase inhibitor-resistant,advanced or metastatic breast cancer(FERGI):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(6):811-821.

[15]Kaufman B,Mackey JR,Clemens MR,et al.Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozole alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive,hormone receptor-positive metastatic breast cancer:results from the randomized phaseⅢTAnDEM study[J].J Clin Oncol,2009,27(33):5529-5537.

[16]Finn RS,Press MF,Dering J,et al.Estrogen receptor,progesterone receptor,human epidermal growth factor receptor 2(HER2),and epidermal growth factor receptor expression and benefit from lapatinib in a randomized trial of paclitaxel with lapatinib or placebo as first-line treatment in HER2-negative or unknown metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(24):3908-3915.

[17]Swain SM,Baselga J,Kim S B,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].N Engl J Med,2015,372(8):724-734.

[18]Yardley DA,Ismail-Khan RR,Melichar B,et al.Randomized phase II,double-blind,placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive breast cancer progressing on treatment with a nonsteroidal aromatase inhibitor[J].J Clin Oncol,2013,31(17):2128-2135.

[19]Liang Y,Hyder SM.Proliferation of endothelial and tumor epithelial cells by progestin-induced vascular endothelial growth factor from human breast cancer cells:paracrine and autocrine effects[J].Endocrinology,2005,146(8):3632-3641.

[20]Manders P,Beex LV,Tjan-Heijnen VC,et al.Vascular endothelial growth factor is associated with the efficacy of endocrine therapy in patients with advanced breast carcinoma[J].Cancer,2003,98(10):2125-2132.

[21]Martin M,Loibl S,von Minckwitz G,et al.PhaseⅢtrial evaluating the addition of bevacizumab to endocrine therapy as first-line treatment for advanced breast cancer:the letrozole/fulvestrant and avastin(LEA)study[J].J Clin Oncol,2015,33(9):1045-1052.

[22]Dickler MN,Barry WT,Cirrincione CT,et al.PhaseⅢtrial evaluating letrozole as first-line endocrine therapy with or without bevacizumab for the treatment of postmenopausal women with hormone receptorpositive advanced-stage breast cancer:CALGB 40503(Alliance)[J].J Clin Oncol,2016,34(22):2602-2609.

[23]Zhang Y,Moerkens M,Ramaiahgari S,et al.Elevated insulin-like growth factor 1 receptor signaling induces antiestrogen resistance through the MAPK/ERK and PI3K/Akt signaling routes[J].Breast Cancer Res Treat,2011,13(3):R52.

[24]Fagan DH,Yee D.Crosstalk between IGF1R and estrogen receptor signaling in breast cancer[J].J Mammary Gland Biol,2008,13(4):423-429.

[25]Robertson JF,Ferrero JM,Bourgeois H,et al.Ganitumab with either exemestane or fulvestrant for postmenopausal women with advanced,hormone-receptor-positive breast cancer:a randomised,controlled,double-blind,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2013,14(3):228-235.

[26]Turner N,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer[J].Nat Rev Cancer,2010,10(2):116-129.

[27]Turner N,Pearson A,Sharpe R,et al.FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer[J].Cancer Res,2010,70(5):2085-2094.

[28]Andre F,Bachelot T,Campone M,et al.Targeting FGFR with dovitinib(TKI258):preclinical and clinical data in breast cancer[J].Clin Cancer Res,2013,19(13):3693-3702.

[29]Rugo HS,Delord JP,Im SA,et al.Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab(MK-3475)in patients with PD-L1-positive,estrogen receptor-positive(ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028[J].Cancer Res,2016,76(4 suppl):abstr S5-07.

[30]DirixLY,TakacsI,NikolinakosP,et al.Avelumab(MSB0010718C),ananti-PD-L1 antibody,in patients with locally advanced or metastatic breast cancer:a phase Ib JAVELIN solid tumor trial[J].Cancer Res,2016,76(suppl 4):abstr S1-04.

（2017-01-04收稿）

（2017-05-16修回）

Advances of target therapy in hormone-receptor-positive breast cancer

Wen XIA,Shusen WANG

Shusen WANG;E-mail:wangshs@sysucc.org.cn

Hormone therapy is a major treatment option for hormone-receptor-positive(HR+)breast cancer.Resistance to hormone therapy is the major reason for disease recurrence and progression.Recent studies have identified several resistance mechanisms that lead to the estrogen-independent growth of HR+breast cancer and were exploited to develop novel target drugs,including cyclin-dependent kinases 4 and 6(CDK4/6)inhibitor,mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitor,epidermal growth factor receptor family inhibitor,vascular endothelial growth factor inhibitor,histone deacetylase inhibitor,fibroblast growth factor receptor inhibitor,insulinlike growth factor receptor inhibitor,and checkpoint inhibitor.These inhibitors are being developed to block resistance pathways and improve the efficacy of hormonal therapy.Among these drugs,the mTOR inhibitor everolimus and the CDK4/6 inhibitor palbociclib are currently approved in the United States to treat metastatic HR+breast cancer.In this study,we summarize the frontier advances in the combination of hormone and target therapies.

hormone-receptor-positive breast cancer,hormone therapy,target therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.008

中山大學腫瘤防治中心內科，華南腫瘤學國家重點實驗室，協同醫學創新中心（廣州市510060）

*本文課題受國家自然科學基金聯合基金項目（編號：U1601224）資助

王樹森 wangshs@sysucc.org.cn

Department of Medical Oncology,Sun Yat-sen University Cancer Center State Key Laboratory of Oncology in South China,Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine;Guangzhou,510060,China

This work was supported by the Joint Funds of the National Natural Science Foundation of China(No.U1601224)

夏雯 專業方向為乳腺癌的個體化診治、全程管理及遺傳咨詢。

E-mail：xiawen@sysucc.org.cn