小劑量糖皮質激素對小兒膿毒癥血清sTREM—1、PCT、CD64的影響

張銘濤++苗耐英++張翔+++梁紅彥++溫慧敏

[摘要] 目的 探討小劑量糖皮質激素對小兒膿毒癥血清可溶性髓系細胞觸發受體1（sTREM-1）、降鈣素原（PCT）、CD64的影響。 方法 選取2014年3月～2016年3月中國石油中心醫院兒科住院收治66例膿毒癥患兒，采用隨機數字表法分成兩組，每組33例。均予原發病和退熱等對癥治療，對照組予膿毒癥集束化（抗生素、強化胰島素、營養支持等）治療，研究組在上述基礎上再予小劑量注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注，治療7 d。檢測外周血T淋巴細胞、炎癥指標PCT、C反應蛋白（CRP）、白介素-8（IL-8）和sTREM-1、可溶性細胞間黏附因子-1（sICAM-1）以及可溶性血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1）水平。評估小兒危重病例評分標準（PCIS）及急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分，比較治療效果。 結果 與治療前比較，兩組治療后CD3+、CD4+及CD8+升高（P < 0.01），CD64+降低（P < 0.01），PCT、CRP、IL-8降低（P < 0.01），sTREM-1、sICAM-1、sVCAM-1降低（P < 0.01），PCIS評分升高（P < 0.01），APACHEⅡ評分降低（P < 0.01）；與對照組比較，研究組CD3+、CD4+及CD8+較高（P < 0.01），CD64+較低（P < 0.01），PCT、CRP、IL-8較低（P < 0.01），sTREM-1、sICAM-1、sVCAM-1較低（P < 0.01），PCIS評分較高（P < 0.05），APACHEⅡ評分較低（P < 0.01），總有效率較高（P < 0.05）。 結論 小劑量糖皮質激素能有效降低膿毒癥患兒血清sTREM-1、PCT、CD64+水平，具有重要臨床價值。

[關鍵詞] 小兒膿毒癥；激素；血清可溶性髓系細胞觸發受體1；降鈣素原；CD64

[中圖分類號] R726 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）06（b）-0061-04

Department of Pediatrics， CNPC Central Hospital， Hebei Province， Langfang 065000， China

[Abstract] Objective To explore the influence of small doses of hormones on serum sTREM-1， PCT， CD64 in pediatric sepsis. Methods 66 cases of children with sepsis treated in Pediatrics Department of CNPC Central Hospital from March 2014 to March 2016 were selected as research objects. They were divided into two groups according to random number table method， 33 cases in each group. All pateints were given symptomatic treatment. Patients in the control group were given bundle of treatment， inculding antibiotics， intensive insulin， nutritional support. On the basis of the control gorup， patients in the study group were given small dose Methylprednisolone Sodium Succinate for Injection for 7 d. The levels of peripheral blood T lymphocyte， inflammatory index （PCT， CRP， IL-8） and sTREM-1， sICAM-1 and sVCAM-1 were detected. The scores of PCIS and APACHE Ⅱ were evaluated. The therapeutic effect was compared between the two groups. Results Compared with before treatment， after treatment two groups of CD3+， CD4+ and CD8+ increased （P < 0.01）， CD64+ decreased （P < 0.01）， levels of PCT， CRP， IL-8 decreased （P < 0.01）， levels of sTREM -1， sICAM-1， sVCAM-1 decreased （P < 0.01）， PCIS score increased （P < 0.01）， APACHE Ⅱ score decreased （P < 0.01）. Compared with the control group， the study group had higher CD3+， CD4+ and CD8+ （P < 0.01）， lower CD64+ （P < 0.01）， lower levels of PCT， CRP， IL-8 and sTREM-1、sICAM-1、sVCAM-1 （P < 0.01）， higher PCIS score （P < 0.05）， lower APACHE Ⅱ score （P < 0.01）， and higher total effective rate （P < 0.05）. Conclusion Small doses of glucocorticoid can effectively reduce serum sTREM-1， PCT， CD64+ levels of sepsis patients， which has important clinical value.

[Key words] Neonatal sepsis； Hormone； sTREM-1； PCT； CD64

膿毒癥是機體在病原微生物感染下導致的全身性炎性反應[1]，其發生發展遵循自身病理過程和規律，本質上被認為是機體對感染性因素的反應。臨床上小兒膿毒癥占其全身炎性反應綜合征的80%以上[2]，是小兒常見的危重癥。少兒膿毒癥發病率一直居高不下，且起病急，進展快，病死率高達10%～69%[3]?；純耗挲g越小，小兒危重病例評分標準（PCIS）評分越低，其病死率越高[4]。目前國內外有關糖皮質激素治療小兒膿毒癥尚未定論，其理想劑量、療程和給藥途徑也均是未知數，但已有證據支持糖皮質激素使用的價值[5]。因此，本研究使用小劑量糖皮質激素治療膿毒癥患兒，探討其對血清可溶性髓系細胞觸發受體1（sTREM-1）、降鈣素原（PCT）、CD64水平的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月～2016年3月中國石油中心醫院（以下簡稱“我院”）兒科住院收治的66例膿毒癥患兒，采用隨機數字表法分成兩組，每組各33例。對照組男17例，女16例；年齡6～14歲，平均（9.49±1.32）歲；一般膿毒癥20例，嚴重膿毒癥13例；基礎疾?。褐匕Y肺炎8例，重癥手足口病10例，化膿性腦膜炎5例，化膿性扁桃體炎3例，皰疹性咽炎4例，泌尿系感染3例。研究組男19例，女14例；年齡6～13歲，平均（9.28±1.27）歲；一般膿毒癥18例，嚴重膿毒癥15例；基礎疾病：重癥肺炎10例，重癥手足口病7例，化膿性腦膜炎7例，化膿性扁桃體炎4例，皰疹性咽炎2例，泌尿系感染3例。兩組基線資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷、納入及排除標準

1.2.1 診斷標準 參照2005年國際兒科膿毒癥聯席會議提出的小兒膿毒癥標準[6]：①體溫>38℃或<36℃；②心率>90 次/min；③呼吸頻率>20 次/min或動脈血二氧化碳分壓<32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④外周白細胞計數>12×109/L或<4×109/L。嚴重膿毒癥，符合膿毒癥并列下列情況之一：①心血功能障礙；②呼吸窘迫綜合征；③兩個或以上其他器官功能障礙。

1.2.2 納入與排除標準 納入標準：符合臨床小兒膿毒癥或嚴重膿毒癥診斷標準；年齡6～14歲；經我院醫學倫理會委員批準，患兒監護人簽署知情同意書，自愿參與研究。排除標準：膿毒癥休克；存在自身免疫性疾病、超敏反應性疾病、腫瘤、創傷或手術相關性疾??；入院前2周使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑；伴嚴重心、肝、腎等重要器官功能障礙；存在精神疾病史或意識障礙。

1.3 干預方法

均予原發病治療以及退熱（藥物退熱、物理降溫等）、吸氧、脫水等對癥治療。對照組給予膿毒癥集束化[7]治療，包括抗生素、液體復蘇、強化胰島素、營養支持等。研究組在上述基礎上再予小劑量注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（天津金耀藥業有限公司，國藥準字H20123319）1～2 mg/（kg·次）靜脈滴注，每12小時1次，治療7 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 外周血T淋巴細胞 使用肝素抗凝的真空采血管采集空腹外周靜脈血2 mL，應用美國BD公司生產的FACS Calibuv流式細胞儀定量檢測外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD64+）。

1.4.2 血清PCT、CRP、IL-8水平 采集肘靜脈血3 mL，經3000 r/min離心10 min后，取上層血清于EP管中，即測。采用ELISA法檢測血清PCT、C反應蛋白（CRP）以及白介素-8（IL-8）水平，試劑盒均購自北京利文商貿有限公司。

1.4.3 血清sTREM-1、sICAM-1、sVCAM-1水平 采用酶聯免疫吸附法檢測sTREM-1、可溶性細胞間黏附因子-1（sICAM-1）以及可溶性血管細胞黏附分子 -1（sVCAM-1）水平，試劑盒均購自上海西唐生物科技有限公司，且上述指標均由專業人員在說明書指導下嚴格操作。

1.4.4 PCIS、APACHEⅡ評分 根據中華醫學會兒科制訂的PCIS[8]評估病情輕重，預測死亡危險。首次評分在24 h完成，包括心率、血壓、呼吸、動脈氧分壓、pH值、Na、K、尿素氮、肌酐、血紅蛋白共10個項目，滿分100分，評分越低，病情越嚴重。分級如下：>80分，非危重；>70～80分，危重；≤70分，極危重。采用急性生理學及慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）[9]評估疾病嚴重程度，包含APS、年齡和CPS 3個部分，得分越高，表示病情越重。

1.4.5 臨床療效 根據實驗室檢查及臨床表現評價治療效果。痊愈：體溫恢復正常，生化、血象等實驗室檢查均正常，臨床癥狀、體征完全消失；顯效：體溫基本正常，生化、血象等檢查接近正常范圍，癥狀、體征基本消失；有效：體溫<38.5℃，生化、血象等檢查和癥狀、體征均有所改善；無效：實驗室檢查與癥狀、體征無變化，甚至加重。總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周血T淋巴細胞水平比較

與治療前比較，治療后兩組外周血CD3+、CD4+及CD8+水平均顯著升高（P < 0.01），CD64+水平顯著降低（P < 0.01）；與治療后對照組比較，研究組CD3+、CD4+及CD8+水平均較高（P < 0.01），CD64+水平較低（P < 0.01）。

2.2 兩組血清PCT、CRP、IL-8水平比較

與治療前比較，治療后兩組血清PCT、CRP及IL-8水平均顯著降低（P < 0.01）；與治療后對照組比較，研究組PCT、CRP及IL-8水平均較低，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 兩組血清sTREM-1、sICAM-1、sVCAM-1水平比較

與治療前比較，治療后兩組血清sTREM-1、sICAM-1及sVCAM-1水平均顯著降低（P< 0.01）；與治療后對照組比較，研究組sTREM-1、sICAM-1及sVCAM-1水平均較低，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。

2.4 兩組PCIS、APACHEⅡ評分比較

與治療前比較，治療后兩組PCIS評分明顯升高（P < 0.01），APACHEⅡ評分明顯降低（P < 0.01）；與治療后對照組比較，研究組PCIS評分明顯較高（P < 0.05），APACHEⅡ評分明顯較低（P < 0.01）。見表4。

2.5 兩組臨床療效比較

經7 d治療，研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

3 討論

膿毒癥是感染、休克、創傷及燒傷等臨床危重癥的嚴重并發癥之一，也是誘發急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙綜合征的重要原因[10]。臨床上，糖皮質激素具有抗炎、抗病毒、免疫抑制和抗休克等藥理作用[11]。膿毒癥是感染導致的全身炎性反應綜合征，而糖皮質激素作為較強的抗炎藥物，能顯著抑制機體炎性反應，影響炎癥瀑布式級聯反應的多個環節[12]，從而達到減輕炎癥治療膿毒癥的目的。

膿毒癥發生發展，與機體免疫功能密切相關，其免疫功能紊亂并不是以往“多度炎性反應”，更多的是“過度免疫抑制”的參與。膿毒癥免疫功能紊亂，表現為以T淋巴細胞反應性降低或無反應狀態性為特征的免疫抑制[13]。CD64是IgG的高親和力受體，在未經刺激的中性粒細胞中表達很低，一旦受到細菌感染時其表達上調[14]，在急性炎癥的1 h內即刻表達。國內外有關CD64在感染中應用報道頗多，已證實CD64是診斷膿毒癥的一個客觀標準的新指標[15]，且判斷ICU危重患者并發細菌感染時準確性已得到共識。PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質，在機體內穩定性相對較高，相關激素不會對其產生影響。小兒細菌感染后，不同器官組織充分釋放單核細胞和巨噬細胞，后者能促使PCT分泌，故PCT含量能充分反映細菌感染程度[16]，也是評定膿毒癥嚴重程度的關鍵指標。已證實PCT對小兒膿毒癥早期診斷特異性高[17]，能準確判定病情嚴重程度，同時也是預測病情發展的重要依據。CRP是目前較成熟、廣泛的生物標志物，在感染或機體發生炎癥損傷時可明顯升高，36～50 h達到高峰[18]。但單純CRP在鑒別細菌、病毒支原體感染和非感染炎性疾病（燒傷、創傷、風濕免疫疾病等）中缺乏特異性[19]，故往往聯合其他標志物進行診斷評價。膿毒癥發生與炎癥細胞的激活以及炎癥因子的釋放密切相關。其中，IL-8是中性粒細胞趨化因子和激活因子，在炎癥、免疫反應及機體防御反應均具有廣泛的作用[20-21]。本研究中研究組血清PCT、CRP、IL-8水平均低于對照組（P < 0.01），提示機體炎性反應得到有效抑制。因此，聯合檢測PCT、CRP、IL-8可準確評估小兒膿毒癥病情進展及預后。

綜上所述，小劑量糖皮質激素能有效控制膿毒癥患兒炎性反應，促進免疫功能恢復，進而阻止進一步炎癥損傷，利于病情預后，同時佐證了小劑量糖皮質激素治療小兒膿毒癥具有臨床意義，值得臨床借鑒。

[參考文獻]

[1] 姜建渝，王玲.小兒膿毒癥血流感染致各種并發癥的診治分析[J].中國小兒急救醫學，2016，23（1）：62-63.

[2] 上海ICU膿毒癥診治情況調查協作組.上海市四家兒童醫院重癥監護病房304例膿毒癥診治調查分析[J].中華兒科雜志，2012，50（3）：172-177.

[3] 周小勤，涂丹娜，夏治.兒童膿毒癥患病現狀調查及死亡危險因素分析[J].實用醫學雜志，2013，29（4）：606-608.

[4] 陳建麗，黃莉，徐艷霞，等.兒童重癥醫學科膿毒癥發病及死亡相關危險因素臨床分析[J].貴州醫藥，2013，37（3）：201-205.

[5] 王雯，王東，方明明，等.小劑量糖皮質激素治療膿毒血癥療效的Meta分析[J].國際流行病學傳染病學雜志，2015， 42（2）：110-114.

[6] Goldstein B，Giroir B，Randolph A，et al. Interna tional pediatric sepsis consensus conference：definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics [J]. Pediatr Crit Care Med，2005，6（1）：2-8.

[7] Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al. Surviving Sepsis Campaign：intermational guidelines for management of severe sepsis and septic shoch：2008 [J]. Crit Care Med，2008，（1）：296-327.

[8] 陸文峰，王麗杰，劉春峰，等.幾種重癥評分在兒科的臨床應用[J].中國小兒急救醫學，2015，22（10）：714-717.

[9] 袁曉宇，袁菊萍，王艷，等.D-二聚體、急診膿毒癥病死率評分及急性生理學與慢性健康狀況評價系統Ⅱ評分對急診膿毒癥患者預后的預測價值[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24（5）：96-99.

[10] 肖為，楊明施.膿毒癥治療的現狀與新進展[J].醫學綜述，2014，20（8）：1425-1429.

[11] 韓松勇，郭偉，李宏.糖皮質激素治療膿毒癥的臨床研究進展[J].中國中西醫結合急救雜志，2013，20（1）：60-61.

[12] 許東，肖淼淼.糖皮質激素治療膿毒血癥的策略[J].醫學與哲學，2014，35（8）：88-90.

[13] 袁遠宏，肖政輝，張慧，等.小兒膿毒癥T細胞亞群變化分析及臨床意義[J].中國當代兒科雜志，2013，15（3）：216-218.

[14] 阮莉莉，杜俊君，林艷，等.CD64指數在新生兒膿毒癥早期診斷中的意義[J].上海交通大學學報：醫學版，2014， 34（10）：1503.

[15] Venet F，Lepapr A，Monmeret G，et al. Clinical review：flow cytometry perspectives in the ICU-form diagnosis of infection to monitoring of injury-induced immune dysfunctions [J]. Crit Care，2011，15（5）：231.

[16] 何勤，樊省廉，韋麗仁.動態監測肺部感染相關膿毒癥患兒血清降鈣素原水平的臨床意義[J].中國醫刊，2015， 50（8）：102-104.

[17] 熊凡，馮姍.血清降鈣素原檢測在小兒膿毒癥中的臨床價值[J].臨床醫藥實踐，2016，25（7）：515-517.

[18] 謝劍鋒，楊毅.生物標記物在全身性感染中的診斷價值[J].實用醫院臨床雜志，2012，9（6）：27-29.

[19] 李玖軍，張濤.C反應蛋白及降鈣素原在小兒膿毒癥血流感染及其他部位感染性疾病中的診斷價值[J].中國當代兒科雜志，2013，15（3）：212-215.

[20] 陳晨，呂艷琪，金志鵬，等.小兒膿毒癥早期血乳酸及乳酸清除率的臨床意義[J].中國醫藥科學，2015，5（8）：59-61.

[21] 趙安玲.膿毒血癥兒童血清降鈣素原與炎癥因子的相關性[J].兒科藥學雜志，2013，19（8）：5-7.

（收稿日期：2017-01-26 本文編輯：程 銘）