“分子剪刀”精準治療宮頸癌不是夢

羅紅

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤，人乳頭瘤病毒（HPV）感染是導致宮頸病變和宮頸癌的元兇，感染HPV的婦女中約有1%會發展為宮頸癌。目前，中國每年大概有13.2萬婦女新發宮頸癌，每年約有3萬多名婦女因宮頸癌死亡。

不過，讓人倍感振奮的是，隨著宮頸癌疫苗的上市及推廣應用，未來宮頸癌的發病率會逐漸降低。同時，隨著宮頸癌篩查和治療技術的發展，宮頸癌的精準治療也不再是人們的夢想。

篩查方法更新：從細胞形態到分子水平

生育年齡婦女的宮頸癌及癌前病變篩查，一般是定期（通常每年）進行宮頸細胞學檢查（宮頸刮片或液基細胞學）和HPV檢測。對于結果異常者，醫生會建議其再進行陰道鏡檢查與病變組織活檢，即“宮頸細胞學+HPV、陰道鏡、組織病理學”三階梯式篩查。

進入21世紀，人們認識到高危型HPV與宮頸癌的關系，并開始進行HPV DNA的檢測，以篩查出宮頸癌的高危人群。這第一代技術，檢測的是HPV DNA，但HPV DNA陽性人群中有一大部分是一過性感染，6-12個月病毒被機體免疫系統清除，并未發生宮頸組織的高級別病變。因此，導致了過多不必要的陰道鏡組織學檢測。近年來開展的第二代HPV檢測技術，檢測的是HPV病毒兩個致癌基因mRNA，即E6 mRNA與E7 mRNA。它在保持第一代技術高靈敏度的基礎上，特異性也得到了改善。

研究發現，相比第一代檢測HPV病毒DNA，第二代檢測HPV病毒E6/E7 mRNA與宮頸“病變”的相關性更好。美國FDA已于2012年批準了基于E6/E7 mRNA的高危型HPV檢測試劑盒——Aptima HPV，是目前全球最新的HPV檢測技術。

解讀“分子剪刀”與靶向治療

1968年，沃納·阿爾伯博士、丹尼爾·內森斯博士和漢密爾·史密斯博士第一次從大腸桿菌中提取出限制性內切酶，它們能夠在DNA上尋找特定的“切點”，認準后將DNA分子的雙鏈交錯地切斷。人們把這種限制性內切酶稱為“分子剪刀”。這種“分子剪刀”可以完整地切下個別基因。自20世紀70年代以來，人們已經分離提取了400多種“分子剪刀”，其中許多“分子剪刀”的特定識別切點已被弄清。有了形形色色的“分子剪刀”，人們就可以隨心所欲地進行DNA分子長鏈的切割了。由于限制性內切酶的發現，阿爾伯、史密斯和內森斯共享1978年諾貝爾生理學和醫學獎。

靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特意地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導彈”。

分子剪刀：精準治療宮頸癌不是夢

流行病學調查顯示，感染HPV多數是在二十多歲性生活比較活躍的時期。但是同樣感染HPV，為什么最終患宮頸癌的只有少數人呢？如果一位婦女在25歲時感染了HPV，到45歲時發展為宮頸癌，那么，她在25歲感染HPV時，是否就已經注定將來會患癌呢？能否對這些最終發展為宮頸癌的婦女提前進行無創干預，終止患癌風險？

研究發現，遺傳免疫和致癌因子在宮頸癌的發病中至關重要，易感患者的基因普遍存在HPV整合及脆性位點。如果我們建立臨床預測試劑盒和靶向分子治療，就能夠早期發現潛在的宮頸癌及癌前病變患者，利用“分子剪刀”，也就是用特異的酶查找到基因中的相關位點，把癌基因剪下來并修復，有望實現“分子錐切術”。這樣，病變就不會進一步發展，宮頸病變惡性轉化將會得到逆轉，最終阻斷宮頸癌的發生。雖然為實現此目標還有相當長的路要走，但希望這美好的愿望能早日實現。