轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受VEGFR-TKIs治療過程中出現(xiàn)高血壓與療效的關(guān)系

朱瑞林

(滑縣中心醫(yī)院，河南 安陽 456400)

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受VEGFR-TKIs治療過程中出現(xiàn)高血壓與療效的關(guān)系

朱瑞林

(滑縣中心醫(yī)院，河南 安陽 456400)

目的 探討轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR-TKIs)治療過程中出現(xiàn)高血壓與療效的關(guān)系。方法 72例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者給予VEGFR-TKIs治療，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例，并觀察治療相關(guān)高血壓發(fā)生情況和治療預(yù)后。結(jié)果 72例患者中，治療期間高血壓49例(68.06%)，治療開始至出現(xiàn)高血壓時(shí)間8～86 (34.36±9.12)d。給予降壓藥治療后，47例(95.92%)血壓控制在正常水平。VEGFR-TKIs治療期間高血壓的發(fā)生與年齡、MSKCC分級(jí)存在明顯相關(guān)性(P<0.05)。血壓正?；颊咧委熡行屎蜔o進(jìn)展生存時(shí)間均明顯低于治療相關(guān)高血壓患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著高血壓程度的加重，治療有效率和總生存時(shí)間逐漸增加。相關(guān)性分析顯示，年齡、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、MSKCC分級(jí)、高血壓分級(jí)與轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間存是患者無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)論 接受VEGFR-TKIs治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者治療相關(guān)高血壓程度與療效和無進(jìn)展生存時(shí)間呈正相關(guān)，且經(jīng)對(duì)癥治療后血壓可控制在正常范圍。

轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；高血壓；預(yù)后

腎細(xì)胞癌是腎臟發(fā)生率最高的惡性腫瘤，約40%的患者確診時(shí)腫瘤細(xì)胞已出現(xiàn)遷移，即使行根治術(shù)仍有20%～30%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5 a生存率低于20%[1]。腎細(xì)胞癌對(duì)傳統(tǒng)化療藥物均耐藥，免疫治療的效果也不理想。目前，舒尼替尼、索拉非尼等血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，VEGFR-TKIs)類藥物是臨床治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的首選方案。舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的平均生存時(shí)間為27.5個(gè)月，明顯高于免疫治療的16個(gè)月[2]。相關(guān)研究[3]顯示，VEGFR-TKIs類藥物治療腎細(xì)胞癌的常見不良高血壓可作為患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但該類研究多基于舒尼替尼，對(duì)帕唑帕尼、索拉非尼等其他VEGFR-TKIs類藥物的研究較少。本次研究前瞻性選取轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者72例，給予VEGFR-TKIs類藥物治療，長期隨訪觀察治療后高血壓發(fā)生率和治療預(yù)后情況，探討兩者之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組2010年1月至2013年6月我院收治的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者72例，其中男59例，女13例；年齡18～82(54.38±14.26)歲；同時(shí)性腎癌伴轉(zhuǎn)移患者31例，異時(shí)性腎癌伴轉(zhuǎn)移患者47例。篩選標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲，病理確診為腎透明性細(xì)胞癌；2)ECOG評(píng)分≤1分，中性粒細(xì)胞≥1.5×109·L-1；3)血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1，血紅蛋白≥100 g·L-1；4)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤2.5×正常上限，總膽紅素≤1.5×正常上限；5)患者自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 舒尼替尼(輝瑞制藥有限公司)50 mg/次，1次/d，連續(xù)服用4周，停藥2周；帕唑帕尼(葛蘭素史克公司)800 mg/次，1次/d；索拉非尼(德國拜耳醫(yī)藥有限公司)400 mg/次，2次/d；法米替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)25 mg/次，1次/d。根據(jù)不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)，當(dāng)治療中發(fā)生Ⅳ度血液學(xué)不良反應(yīng)，Ⅲ度或以上非血液學(xué)不良反應(yīng)時(shí)停止治療，當(dāng)降到Ⅰ度后則按低劑量繼續(xù)治療，治療中可根據(jù)情況給予2次減量：舒尼替尼38 mg/次、25 mg/次，1次/d；帕唑帕尼600 mg/次、400 mg/次，1次/d；索拉非尼400 mg/次，1次/d和400 mg/次，2次/d；法米替尼20 mg/次、10 mg/次，1次/d；當(dāng)停藥時(shí)間>2周或2次減量后仍有明顯不良反應(yīng)，則停止治療。

1.2.2 隨訪和療效評(píng)價(jià) 隨訪至2015年10月31日，入選患者均得到隨訪，隨訪時(shí)間5～82(37.95±20.32)個(gè)月。治療期間依據(jù)不良反應(yīng)常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)監(jiān)測(cè)患者血壓，分為Ⅰ～Ⅳ度高血壓，其中Ⅱ度給予1種降壓藥治療，Ⅲ度給予多種降壓藥聯(lián)合治療，Ⅳ度為高血壓危象，需緊急治療。根據(jù)實(shí)體瘤新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本，評(píng)估VEGFR-TKIs治療效果，具體指標(biāo)包括：治療有效率、無進(jìn)展生存時(shí)間中位值、總生存時(shí)間中位值。每6周使用螺旋CT評(píng)價(jià)1次治療效果，共24周，之后每12周評(píng)價(jià)1次治療效果。

2 結(jié)果

2.1 治療相關(guān)高血壓的發(fā)生及治療 72例患者均接受VEGFR-TKIs治療，其中舒尼替尼30例、帕唑帕尼7例、索拉非尼21例、法米替尼14例。16例(22.22%)患者有高血壓史，在本研究前已服用降壓藥物。治療過程中，高血壓49例(68.06%)，其中Ⅰ度高血壓5例、Ⅱ度27例、Ⅲ度17例、Ⅳ度0例。VEGFR-TKIs治療開始至出現(xiàn)高血壓時(shí)間8～86(34.36±9.12)d。給予降壓藥治療后，47例(95.92%)血壓控制在正常水平。2.2 治療相關(guān)高血壓發(fā)生的相關(guān)因素分析 接受VEGFR-TKIs治療后高血壓的發(fā)生與年齡、MSKCC分級(jí)存在明顯相關(guān)性(P<0.05)；與患者性別、腎切除情況、T分期、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、肺轉(zhuǎn)移情況、舒尼替尼治療之間無明顯相關(guān)性(P>0.05)。見表1。

2.3 治療相關(guān)高血壓發(fā)生與治療預(yù)后的關(guān)系 入選患者治療有效率為41.67%(30/72)，中位無進(jìn)展生存時(shí)間11.0(9.5～13.9)個(gè)月，中位總生存時(shí)間35.9(28.7～41.5)個(gè)月。其中血壓正?；颊咧委熡行蕿?6.09%(6/23)，明顯低于高血壓患者的治療有效率48.98%(24/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血壓正?；颊咧形粺o進(jìn)展生存時(shí)間7.2個(gè)月，明顯低于高血壓患者的13.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Ⅰ～Ⅲ度高血壓患者治療有效率分別為：20.00%(1/5)、48.15%(13/27)、58.82%(10/17)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血壓正常及Ⅰ～Ⅲ度高血壓患者中位總生存時(shí)間分別為7.5個(gè)月、10.1個(gè)月、11.9個(gè)月、20.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、2。

表1 72例患者臨床病理特征與治療相關(guān)高血壓發(fā)生的關(guān)系

圖1 血壓正常和治療相關(guān)高血壓患者無進(jìn)展生存曲線

圖2 不同分級(jí)治療相關(guān)高血壓患者無進(jìn)展生存曲線

2.4 轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間影響因素分析 單因素分析顯示，年齡、轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)、MSKCC分級(jí)、高血壓分級(jí)與轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間存在明顯相關(guān)性(P<0.05)。將其納入COX多因素回歸分析模型，結(jié)果顯示：年齡(RR=1.784，95%CI1.167～2.818，P<0.05)，轉(zhuǎn)移部位個(gè)數(shù)(RR=1.696，95%CI1.180～2.177，P<0.05)，MSKCC分級(jí)(RR=1.396，95%CI1.067～1.839，P<0.05)，高血壓分級(jí)(RR=0.956，95%CI0.835～1.182，P<0.05)，是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素。

3 討論

VEGFR-TKIs治療過程中患者出現(xiàn)高血壓是體內(nèi)多因素作用的結(jié)果。相關(guān)研究[4]認(rèn)為，VEGFR-TKIs治療可下調(diào)血管舒張劑一氧化氮的生物利用度，引發(fā)血管收縮；同時(shí)還可抑制腎臟中Na+排泄，導(dǎo)致水鈉潴留。近年研究[5]報(bào)道，舒尼替尼治療腎細(xì)胞癌過程中血壓增高對(duì)無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間有明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。本次研究結(jié)果顯示，VEGFR-TKIs治療過程中轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者出現(xiàn)高血壓是無進(jìn)展生存時(shí)間延長的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且治療有效率也較血壓未增高患者明顯提升。根據(jù)治療相關(guān)高血壓增高程度進(jìn)行分級(jí)研究顯示，隨著患者治療相關(guān)高血壓程度增加，無進(jìn)展生存時(shí)間進(jìn)一步延長。

相關(guān)研究顯示，年齡≥60歲的老年腎細(xì)胞癌患者的微血管密度明顯高于中青年患者，對(duì)抗血管類靶向治療藥物的敏感性更佳，可獲得更好的療效[6]。本次研究結(jié)果顯示，VEGFR-TKIs治療過程中≥45歲的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者高血壓發(fā)生率更高，同時(shí)該類患者無進(jìn)展生存時(shí)間明顯長于年齡<45的患者，兩者存在明顯相關(guān)性。同時(shí)MSKCC分級(jí)低?；颊咧委熛嚓P(guān)高血壓比例明顯增高，無進(jìn)展生存時(shí)間更長，該結(jié)論與MSKCC低?；颊哳A(yù)后較好，生存時(shí)間長一致[7]。本次研究中治療相關(guān)高血壓程度較為嚴(yán)重的患者(Ⅱ、Ⅲ度)多數(shù)給予1種及以上不同機(jī)制的降壓藥物，治療后多數(shù)患者血壓控制在正常范圍，但該類患者VEGFR-TKIs治療的有效率和進(jìn)展生存時(shí)間仍高于未出現(xiàn)治療相關(guān)高血壓的患者。提示治療期間給予對(duì)癥降壓治療不會(huì)影響VEGFR-TKIs治療效果和治療相關(guān)高血壓對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

目前，該類治療過程中高血壓與療效關(guān)系的研究報(bào)道多基于舒尼替尼，而帕唑帕尼、索拉非尼、法米替尼的研究較少。上述4種藥物的藥理機(jī)制相似，對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)效果也可能相同。本次研究顯示，舒尼替尼治療組和非舒尼替尼治療組轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者治療相關(guān)高血壓和無進(jìn)展生存時(shí)間之間均無明顯差異，提示治療相關(guān)高血壓預(yù)測(cè)作用適用于所有VEGFR-TKIs治療患者。

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朱瑞林(1975-)，男,副主任藥師,主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：hxzxyyzrl@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.03.020

R737.11

B

1673-5412(2017)03-0240-03

2016-12-19)