血清腫瘤標志物與肺癌高危因素的臨床分析

李艷萍 殷俊

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血清腫瘤標志物與肺癌高危因素的臨床分析

李艷萍 殷俊

目的探討血清腫瘤標記物在高危及肺癌人群中的應用價值，及肺癌高危因素的檢測方法。方法選取成都市第三人民醫院2013年1月至2014年2月住院患者230例；依據納入標準進入高危因素組隨訪觀察；對照人群為70例良性疾病患者；采用電化學發光免疫法分析血清腫瘤標志物CEA、細胞角蛋白19片段、神經特異性烯醇化酶、鱗狀上皮細胞癌抗原及鐵蛋白的水平。結果納入高危因素的患者230例，其中經氣管鏡或胸腔鏡即確診肺癌160例，6～22個月期間隨訪病例70例，后期確診肺癌12例；因肺部結節病變入院，確診肺癌88例，占位病變中有8例隨訪觀察中確診肺癌；多項腫瘤標志物聯合鐵蛋白增高，能有效判定肺部結節的良惡性(P<0.05)。胸部結節合并鐵蛋白增高對診斷肺癌具有顯著意義(P=0.021)。結論腫瘤標志物和鐵蛋白增高是肺癌的獨立危險因素。單純鐵蛋白增高對判定肺部占位的良惡性并無意義，如聯合肺部占位結節檢測腫瘤良惡性，其診斷意義可大為提高。

腫瘤標志物； 鐵蛋白； 支氣管肺癌； 高危因素； 胸部結節

肺癌是當今嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤疾病之一，其發病率及死亡率已居各類惡性腫瘤首位[1]。肺部惡性結節的早期診斷有利于肺癌的分期及早期治療[2]。目前，臨床上對孤立性肺結節，不明原因胸腔積液，血清腫瘤標志物增高的患者，經氣管鏡、經皮肺穿刺等檢查，未確診腫瘤的病例，并沒有明確、統一的診治策略。此類患者的后續隨訪、是否手術對肺癌的早期診斷尤為重要。腫瘤進展與腫瘤細胞增生，腫瘤微環境以及腫瘤免疫系統改變等綜合因素有關[3]，本研究對納入的高危因素患者，進行1～2年的長程隨訪，對肺癌患者/高危因素者進行肺科聯合治療的綜合性質量進行評估。

資料與方法

一、一般資料

選取成都市第三人民醫院2013年1月至2014年2月住院患者230例作為觀察人群，其中男173例，女57例，平均年齡63.6±12.5歲；同期我科住院良性疾病者(支氣管擴張，慢性阻塞性肺疾病，支氣管哮喘)70例作為對照人群。觀察人群納入標準：①年齡大于40歲；②血清腫瘤標志物2項增高，或肺癌相關標志物呈2倍以上增高；③有/曾有吸煙(200支/年)史，或長期粉塵、職業暴露接觸史；④反復同一部位炎變入院，抗炎治療效差；⑤不明原因單側胸腔積液，或胸腔積液進行性生長；⑥既往腫瘤病史及腫瘤家族史；⑦胸部CT或胸片提示結節影，或不明原因肺門腫大陰影。符合1-6中任2項，或符合7者，納入高危人群研究。

二、研究方法

1. 納入患者隨訪時間6～22個月，納入患者均常規行電子氣管鏡檢查，少部分患者行經皮肺穿刺或胸腔鏡檢查。所有患者按要求簽署手術同意書，有病理學檢查結果，并經院倫理委員會批準。

2. 采集患者入院后清晨空腹外周靜脈血3 ml，采用電化學發光免疫分析法，操作步驟按分析儀器使用手冊及實驗室相關要求進行，測定癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)、神經特異性烯醇化酶(neuro-specific enolase, NSE)、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCC)增高與鐵蛋白(Fe)的水平。

三、統計學方法

采用SPSS19.0統計軟件進行數據分析。多因素關聯分析采取Logistic回歸分析，年齡采用均數±標準差表示。多組計數資料采用列聯表χ2檢驗。

結 果

一、患者一般資料比較

納入試驗患者230例中，確診肺癌160例，隨訪觀察70例，對70例入選隨訪觀察患者進行為期6～12月隨訪，隨訪過程中確診肺癌12例；截止隨訪時間結束共計確診肺癌172例，非肺癌58例。胸部CT提示肺部結節/占位病變確診肺癌88例，40例納入隨訪觀察，占位病變中有8例隨訪觀察中確診肺癌。腫瘤標志物增高者共130例確診肺癌，隨訪病例中確診9例，160例確診肺癌患者中有97例提示鐵蛋白升高；腫瘤標志物完全正常的隨訪34例中，后期有3例確診肺癌，見表1。

二、聯合診斷肺癌的評價

肺癌相關的代表性腫瘤標記物CEA、CYFRA21-1、NSE、SCC增高與鐵蛋白增高的聯合評定結果顯示：多項腫瘤標志物及鐵蛋白增高，能有效判定肺部結節的良惡性，陽性似然比結果說明診斷惡性腫瘤陽性結果約2倍以上(P<0.05)。單純鐵蛋白增高，無統計學差異，不能完全說明肺部結節的良惡性情況(P>0.05)。胸部占位/結節合并鐵蛋白增高，診斷肺癌風險指數增大，其OR值2.488(P=0.019)，見表2。

表1 兩組患者的一般資料與臨床特征分析

表2 腫瘤標志物增高與鐵蛋白聯合檢測診斷肺癌的

三、多因素危險因素分析

肺癌組=1，非肺癌組=0，以年齡、性別、吸煙史等，肺部結節/占位，腫瘤標志物，鐵蛋白等指標為自變量多因素作聯合分析。結果顯示，腫瘤標志物和鐵蛋白增高是肺癌的獨立危險因素。性別、年齡、吸煙史、胸腔積液等觀察指標的差異無統計學意義，見表3。

表3 肺癌的多因素危險因素分析結果

討 論

血清腫瘤標記物的異常早于影像學的異常[4]，目前臨床上已廣泛用于腫瘤的篩查和診斷[5]，包括CEA， CYFRA21-1， NSE，SCC這四種[6]。CEA作為最早應用于臨床的廣泛性腫瘤標志物，其動態變化對肺癌的診斷、隨訪、預后及療效觀察具有重要意義。CYFRA21-1是CK19片段，對于非小細胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer, NSCLC)是一種很有價值的標志物，其靈敏度達54%和特異度達96%，與腫瘤的遠處轉移密切相關，具有監測疾病復發的診斷價值。最新研究表明，NSCLC中接受VEGFR抑制劑Linifanib治療的患者，傳統腫瘤標記物CEA和CYFRA21-1作為預測因子具有臨床意義[7]。腫瘤標志物C-CYFRA明確被證實在非小細胞肺癌中與EGFR突變有關[8]。NSE對小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)診斷價值較大，血清NSE的高表達是SCLC的重要特征，與轉移的數目呈正相關，但與轉移的部位不相關。SCC是NSCLC分泌的糖蛋白，作為鱗癌診斷指標具有較高的靈敏度和特異度[9]。國內國外均有報道多種腫瘤標志物聯合檢測能提高腫瘤檢測的準確度[10]。鑒于該四種腫瘤標志物對肺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異性，且在臨床應用成熟，故作為本研究腫瘤標志物聯合檢測的參考指標。

近年來有觀點認為鐵蛋白含量影響肺癌發生及癌癥患者的生存期，鐵蛋白參與了肺癌的發病機制[11-12]。國外Meta分析研究亦顯示，高濃度血清鐵蛋白與腫瘤風險發生有關[13]。健康人群的鐵蛋白表達水平明顯低于進展期非小細胞肺癌患者[14]。前瞻性研究認為攝入鐵蛋白的含量、鐵蛋白生物標記、遺傳易感性和其他相關因子對腫瘤發展起作用。血清鐵蛋白水平與性別，吸煙史，淋巴結轉移相關已得到證實[15]。目前許多三甲醫院均將血清鐵蛋白的檢測水平納入患者腫瘤標志物的聯合檢測當中。文獻報道健康人群的血清鐵蛋白水平顯著低于非小細胞肺癌組患者[14]。鐵蛋白可作為有價值的血清標志物預測腫瘤的進程。

本研究通過Logistic回歸分析顯示，腫瘤標志物和鐵蛋白增高是肺癌的獨立危險因素。性別、年齡、吸煙史、胸腔積液等觀察指標的差異無統計學意義。研究發現，腫瘤標志物正常的患者，單純鐵蛋白增高對判定肺部占位的良惡性并無意義(P>0.05)，如聯合肺部占位結節檢測腫瘤良惡性，其診斷意義可大為提高，有顯著差異(P<0.05)?？紤]原因，血清鐵蛋白是非特異性腫瘤標志物，血清鐵蛋白的增加除發生于多種腫瘤外，急性期感染，活動期結核，炎癥均可引起鐵蛋白的異常增加，故聯合肺部占位病變綜合比較要比單純鐵蛋白增加更能反映腫瘤良惡性[16]。若與四項常見肺部腫瘤標志物聯合檢測，對常規電子氣管鏡、經皮肺穿刺未能明確病理學結果的早期不明原因肺結節，更能適時指導是否有必要早期手術切除。鐵蛋白的動態變化，可監測肺癌病情演變，腫瘤消長，復發或轉移[17]，對本研究的動態隨訪提供了更多的研究觀察方向。單因素指標的判斷并不能使臨床獲益[18]，多因素回歸分析中，單純肺結節未作為腫瘤獨立危險因素，這主要是與實驗課題未設置胸部占位病變及結節大小有關，因課題旨在篩查肺癌高危因素人群，以期發現早期診斷的相關因素，故未對結節大小做出設定。

PET-CT的應用對良惡性結節有很好的識別力，因價格昂貴，且無直觀組織學病理結果，臨床存在假陽性、假陰性特點，臨床應用推廣上存在一定難度。特異性腫瘤干細胞分子標記物的發現對闡明分子功能，信號途徑和基因轉錄至關重要[19]，國外研究采用新型生物標記物作為腫瘤患者抗血管生成治療過程中的預測因子[20]，如循環內皮細胞(circulating endothelial cell, CEC)、循環內皮祖細胞(circulating endothelial progenitor cells, CEP)等，但目前國內各大醫院并沒有常規開展。我科進行的關于痰分子標志物在肺癌早期診斷的研究進展中指出[21]，新型分子生物檢測技術操作復雜，經濟成本高，成為限制其應用的重要因素，常見四種腫瘤標志物、鐵蛋白監測、肺部占位結節等指標具有簡便、經濟、無創的特點，且在各家醫院均常規開展，可為早期肺癌診斷提供參考。我們建議在經微創如電子氣管鏡、經皮肺穿刺活檢未能獲得病理學良惡性證據時，腫瘤標志物多項增高并有鐵蛋白增高，在條件允許的情況下，可考慮積極手術切除病變獲得病理學依據，以便早期臨床治療。

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(本文編輯：張大春)

李艷萍，殷俊. 血清腫瘤標志物與肺癌高危因素的臨床分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(3)： 321-324.

Analysis of lung cancer risk factors and serum tumor markers

LiYanping,YinJun.

Thesecondaffiliatedhospitalofchengdu,ChongQingmedicaluniversity,Thethirdpeople′shospitalofChengdu610031,China

YinJun,Email:alyya@163.com

Objective To discuss the value of serum tumor markers in people at high risk of lung cancer and explore the detection methods of lung cancer risk factors. Methods 230 cases were randomly selected in hospitalized patients with lung cancer risk factors from Jan 2013 to Feb 2014.70 cases with benign disease were selected as control group. Serum tumor markers were detected by electrochemiluminescence immunoassay. Results 160 cases were diagnosed lung cancer by bronchoscope or thoracoscopy. 12 cases were diagnosed lung cancer in following 6-22 months. In the patients hospitalized due to lung nodules, 88 cases were diagnosed lung cancer and 8 cases were diagnosed lung cancer in following period.The increased levels of several serum tumor markers and serum ferritin could distinguish benign and malignant pulmonary nodule(P<0.05). Pulmonary nodule combined with highly serum ferritin detection had significant value in diagnosis lung cancer(P=0.021). Conclusion Highly tumor marker and serum ferritin are significant risk factors. Independent Ferritin detection is not statistically significant in benign or malignant tumor. The joint detection of serum ferritin and pulmonary nodules has clinical diagnostic value in lung cancer.

Tumor marker; Ferritin; Bronchogenic lung cancer; Risk factor; Pulmonary nodule

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.017

2012年四川省衛生廳基金課題(120535)

610031 成都 ，重慶醫科大學附屬成都第二臨床學院 暨成都市第三人民醫院

殷俊， Email：alyya@163.com

R563

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2016-03-29)