胰島素樣生長因子-1可促進油酸誘導急性肺損傷小鼠纖維化及可能機制

劉峰 黃華萍 陳明凈 李羲 劉美花 王杰

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胰島素樣生長因子-1可促進油酸誘導急性肺損傷小鼠纖維化及可能機制

劉峰1黃華萍1陳明凈2李羲1劉美花1王杰1

目的探討胰島素樣生長因子(IGF)-1在急性肺損傷小鼠肺纖維化發病機制中的作用。方法健康BALB/c小鼠60只，隨機分為油酸組(n=35)和對照組(n=25)。油酸組從尾靜脈注入0.3 ml/kg的油酸, 對照組從尾靜脈注入同等體積的生理鹽水；兩組分別于8 h、1、3、7、14、21、28 d各處死3只小鼠，取右肺用于qRT-PCR 法檢測IGF-1 和IGF-1R mRNA 表達水平，Western Blotting 檢測IGF-1、IGF-1R蛋白表達水平，免疫組織化學法檢測IGF-1、IGF-1R和膠原Ⅰ/Ⅲ，α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原陽性細胞數；取左肺用于HE和Masson染色觀察肺組織的病理改變。結果油酸組小鼠第1～28天肺組織中IGF-1、IGF-1R mRNA、蛋白表達水平和陽性細胞數逐步升高，第21天達高峰，第28天緩慢下降；膠原Ⅰ、膠原Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原陽性細胞數隨時間持續升高，第21天后升高勢頭趨向平緩；與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)。油酸組小鼠第1～3天病理特征為明顯肺泡炎性改變，第7～21天肺泡炎性改變減輕，纖維增生明顯，支氣管周圍、肺泡間隔及肺泡腔內出現纖維化，第28天纖維增生趨向于平緩。結論胰島素樣生長因子-1可能通過促進膠原Ⅰ和膠原Ⅲ以及α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原的生成、增加肺間質膠原的沉積、加重肌成纖維細胞的增殖，促進急性肺損傷小鼠肺纖維化。

油酸； 急性肺損傷； 肺纖維化； 胰島素樣生長因子-1； 胰島素樣生長因子-1

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是指由心源性以外的各種肺內外致病因素導致的急性、進行性缺氧性呼吸衰竭的一種疾病[1-3]。各種病因所致的ARDS病理變化基本相同，可以分為滲出、增生和纖維化三個相互關聯和部分重疊的階段。一般損傷經過1～3周以后，逐漸過渡到纖維化增生階段，出現病理的不可逆，死亡率也因此明顯升高。據統計，ARDS占全球ICU入院患者的10%，病死率持續超過40%[4-5]。眾多研究表明，細胞因子在ARDS肺纖維化的發生發展中起著重要的作用，并通過旁分泌介導細胞-細胞間作用，或通過自分泌的形式作用于自身，構成一個龐大而相互制約、相互協作的網絡系統[6]。我們的前期研究結果顯示，在油酸誘導急性肺損傷小鼠模型中，血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)水平隨損傷時間而遞增，其變化趨勢與肺組織病理的纖維化進程一致，提示IGF-1在 ARDS的發病過程中起到了重要的作用，并可能促進了其纖維增生的進程[7]，但其作用具體機制尚未明確。本實驗旨在探討IGF-1在ARDS肺纖維化發病機制中的作用，進而為后續探索ARDS新的治療途徑供理論基礎。

材料與方法

一、實驗材料

選擇SPF 級健康BALB/c小鼠，體重20～25 g，6～8周齡，由南方醫科大學實驗動物中心提供。實驗試劑: 油酸購自上海阿拉丁生化科技股份公司。Trizol試劑為TAKARA公司產品，RNA逆轉錄試劑盒及qRT-PCR試劑盒為DBI公司產品。BCA蛋白濃度測定試劑盒為美國Pierce公司產品。免疫組化試劑盒及二氨基聯苯胺( DAB) 顯色液為美國DAKO公司產品。

二、研究方法

1. 動物分組及模型制備： 健康BALB/c小鼠60只，雌雄不拘，適應性飼養1周，實驗前禁食禁飲12 h。按照隨機數字表法分為油酸組(35只)和對照組(25只)。油酸組從尾靜脈注入0.3 ml/kg的油酸[7]，對照組從尾靜脈注入同等體積的生理鹽水。兩組分別于8 h、1、3、7、14、21、28 d各處死3只小鼠，然后剩下的小鼠繼續飼養至實驗結束。斷頸法處死小鼠，剪下整個肺臟，左肺用于病理學觀察，右肺用于qRT-PCR 檢測IGF-1 和IGF-1R 的mRNA 表達水平,免疫組織化學法和Western Blotting 檢測IGF-1、IGF-1R 和膠原Ⅰ/Ⅲ，α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原的表達水平。

2. 肺組織病理學評價： 取小鼠左肺置于4%多聚甲醛溶液中固定，制片后行蘇木精-伊紅(HE)及Masson 染色，在光學顯微鏡下參照文獻[8]，對肺泡、間質炎癥性改變、出血、肺不張、肺水腫及間質纖維化分別進行評分。HE染色評價肺泡炎性改變程度，按程度及范圍不同分為4 級，0 級-無肺泡炎；1級-輕度肺泡炎，病變區域小于全肺的20%，肺泡結構正常；2 級-中度肺泡炎受累面積占全肺的20%～50%；3 級-彌漫性肺泡炎，病變范圍>50%。分別以0，1，2，3 分表示。Masson 染色評價肺纖維化程度，記錄肺纖維化在切片中所占的比例，以百分比表示。

3. qRT-PCR法檢測小鼠肺組織中IGF-1 mRNA和IGF-1R mRNA 表達： 取右肺下葉, 采用Trizol法提取肺組織總的RNA ,逆轉錄成cDNA ，以β-actin為內參，進行qRT-PCR 檢測IGF-1 和IGF-1R 的mRNA表達水平。PCR引物由生工生物(Sangon Biotech)公司設計并合成。IGF-1 上游引物序列5′-ATGGCTCCAGGGTTTCTTTA-3′，下游引物序列5′- AATAGCACCACATTGGCGTA-3′，產物長度116bp；IGF-1R 上游引物序列5′-ACCGGGATCTCATCAGCTTC-3′，下游引物序列5′-TCCTTGTTCGGAGGCAGGTCA-3′，產物長度277bp；β-actin上游引物序列5′-CATTGCTGACAGGATGCAGA-3′，下游引物序列5′- CTGCTGGAAGGTGGACAGTGA-3′，產物長度139bp。反應條件為: 95 ℃預變性2 min，94 ℃變性20 s，58 ℃退火20 s，循環40次。

4. Western Blotting 法檢測小鼠肺組織IGF-1、IGF-1R蛋白的表達水平： 取小鼠肺組織40 mg剪碎后置于玻璃勻漿器中，加入0.5 ml裂解液嚴格按照說明書進行蛋白提取，然后采用BCA法測定蛋白濃度。取20 μg蛋白，變性后垂直電泳，電轉至PVDF膜，放入封閉液中5%脫脂奶粉-TBS，室溫封閉1 h，分別加入稀釋一抗溶液IGF-1(稀釋比例1︰800，轉膜條件：300 mA恒流轉膜17 min)抗體、IGF-1Rα(稀釋比例1︰500，轉膜條件：300 mA恒流轉膜15 min)抗體或GAPDH 5%脫脂奶粉-TBS，置于搖床上室溫平緩搖動1 h，洗滌PVDF膜3次，然后將PVDF膜放入含有3ml辣根過氧化物酶標記的稀釋二抗溶液的小槽內，置于搖床上室溫平緩搖動40 min(二抗：HRP Goat anti-Rabbit IgG、HRP Rabbit anti-Mouse IgG為BOSTER廠家產品)，重復洗滌3次。化學發光、顯影、定影。采用凝膠圖象處理系統Image-Pro Plus 6.0分析條帶凈光密度值。

5. 免疫組織化學法檢測小鼠肺組織中IGF-1、IGF-1R和膠原Ⅰ/Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原的表達水平： 小鼠肺組織石蠟切片經脫蠟至水，置于盛滿EDTA抗原修復緩沖液(PH9.0)的修復盒中于微波爐內進行抗原修復，然后放入3%過氧化氫溶液(雙氧水︰純水=1︰9)，室溫避光孵育25 min，阻斷內源性過氧化物酶；10%正常兔血清室溫封閉30 min；加一抗，于濕盒內4 ℃孵育過夜；加二抗，室溫孵育50 min；DAB顯色(顯微鏡下控制顯色程度)；Harris 蘇木素復染；滴加水性封片劑，干燥后中性樹膠封片；顯微鏡鏡檢，并作圖像采集分析。以陽性細胞計數表示IGF-1、IGF-1R和膠原Ⅰ/Ⅲ、平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原的表達水平。陽性細胞計數：在400倍光學顯微鏡下分別隨機選取5個視野，分別計數免疫反應陽性的細胞數。

三、統計學方法

結 果

一、兩組小鼠肺組織的病理變化

HE染色顯示，對照組小鼠肺組織結構正常。油酸組小鼠第1～3天出現肺泡炎性改變，炎性細胞浸潤，肺泡上皮增生，肺泡間隔增寬，血管充血明顯，肺泡腔內充滿水腫液、部分肺泡出血；第7天后炎癥減輕，組織開始增生，Masson 染色可見成纖維細胞增殖，藍綠色膠原纖維首先出現在支氣管周圍、肺泡間隔，接著于肺泡內出現。第28天纖維增生趨向平緩。油酸組與對照組進行組間比較，各時間段肺泡炎和肺纖維化明顯升高，差異有統計學意義(P=0.001和P=0.000)。油酸組不同時間點比較，肺纖維化程度第14天較第7天有升高，但差異無統計學意義(P=0.374)；第21天較第7天有升高，且差異有統計學意義(P=0.007)；第28天較第21天有升高，但差異無統計學意義(P=0.158)，見表1。

二、兩組小鼠肺組織中IGF-1mRNA和IGF-1R mRNA表達水平

油酸組小鼠肺組織中IGF-1mRNA和IGF-1R mRNA表達水平顯著高于對照組(P=0.000和P=0.000)。油酸組不同時間點比較，IGF-1mRNA第14天較第7天有升高，但差異無統計學意義(P=0.568)；第21天較第7天有升高，且差異有統計學意義(P=0.008)；第28天較第21天有下降，但差異無統計學意義(P=0.077)。油酸組不同時間點比較，IGF-1R mRNA第14天較第7天有升高，但差異無統計學意義(P=0.547)；第21天較第7天有升高，且差異有統計學意義(P=0.007)；第28天較第21天有下降，但差異無統計學意義(P=0.082)，見表2。

三、兩組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1R蛋白表達水平

油酸組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1R蛋白表達水平高于對照組(P=0.000和P=0.000)。油酸組不同時間點比較，IGF-1蛋白表達水平隨時間逐步升高(P<0.05)，第21天達到高峰，第28天較第21天有下降，差異有統計學意義(P=0.031)。IGF-1R蛋白表達水平隨時間逐步升高(P<0.05)，第21天達到高峰，第28天較第21天有下降，差異有統計學意義(P=0.030)，見表3和圖1。

四、兩組小鼠肺組織中IGF-1、IGF-1R和膠原Ⅰ/Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原陽性細胞數

油酸組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1陽性細胞數高于對照組(P<0.01)，見表4。油酸組不同時間點比較，IGF-1和IGF-1R陽性細胞數隨時間逐步升高，第21天達到高峰，第28天較第21天有下降(P=0.02和P=0.13)。膠原Ⅰ、膠原Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原陽性細胞數隨時間推移持續升高，至第21天后趨向平緩，見表5。

圖1 油酸組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1R蛋白表達水平

表1 油酸組各時段小鼠肺泡炎和肺纖維化程度評分

表2 兩組小鼠肺組織中IGF-1mRNA和IGF-1R mRNA表達水平

注：與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01

表3 兩組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1R蛋白表達水平

注：與對照組比較，aP<0.05，bP<0.01

表4 兩組小鼠肺組織中IGF-1和IGF-1R陽性細胞數水平

注：與對照組比較，aP<0.01

表5 油酸組小鼠肺組織中IGF-1、IGF-1R和膠原Ⅰ/Ⅲ、α-平滑肌肌動蛋白、CD68和增殖細胞核抗原陽性細胞數

討 論

IGF-1是一種活性蛋白多肽物質，幾乎可作用于所有的組織細胞[9]，其與受體IGF-1R結合后啟動胞內信號轉導，可促進細胞增殖分化，有效地抑制細胞程序性死亡[10]。IGF-1在肺損傷中也扮演了重要的角色[11-14]。IGF-1被認為是肺泡巨噬細胞衍生的生長因子，刺激細胞進入G1期，促進細胞增殖，抑制細胞的凋亡，與肺纖維化疾病的進展有關[15]。膠原是最主要的細胞外基質蛋白，α-平滑肌肌動蛋白是肌成纖維細胞的標志，CD68是巨噬細胞特異性抗原， 增殖細胞核抗原是細胞增殖狀態的最有效的標志之一。本研究結果顯示，在相應時間點油酸組小鼠IGF-1和IGF-1RmRNA、陽性細胞數和蛋白的表達趨勢一致，組織膠原Ⅰ和膠原Ⅲ，α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原亦隨損傷時間而升高，其動態變化與組織病理肺纖維化進程一致。提示IGF-1可能通過促進膠原Ⅰ和膠原Ⅲ以及α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原的生成，增加肺間質膠原的沉積，加重肌成纖維細胞的增殖，從而促進急性肺損傷小鼠肺纖維化。

肺纖維化的發生與成纖維細胞增殖和細胞外基質增加有關。成纖維細胞增殖與分泌活性的變化是器官纖維化形成的基礎，正常情況其下處于靜息狀態，當受到刺激后即活化并增殖、分化和發生表型轉化，轉變成肌成纖維細胞，其合成膠原的能力大大增強。前期研究結果顯示，血清IGF-1水平隨損傷時間而遞增，其變化趨勢與肺組織病理的纖維化進程一致，提示IGF-1可能參與了 ARDS的發病過程，其動態演變在急性肺損傷發病機制中可能起到了重要的作用[7]。本研究結果顯示，油酸誘導小鼠急性肺損傷后，第7～21天肺組織中的IGF-1和IGF-1R mRNA和蛋白的表達明顯升高，提示油酸誘導小鼠急性肺損傷可促進IGF-1和IGF-1R的生成。免疫組化結果顯示，油酸注入后，第7天小鼠肺組織膠原Ⅰ和膠原Ⅲ，α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原增多，并隨時間出現表達增強的趨勢，與病理切片肺組織纖維化同步變化。提示IGF-1與IGF-1R結合后，可能通過直接刺激成纖維細胞增殖和膠原合成，增強細胞外基質沉積和降低細胞凋亡的方式，促進了急性肺損傷小鼠肺纖維化。Krein等[16]從8例ARDS患者的一系列肺活檢組織切片中，通過免疫組化染色，發現在FP-ARDS中IGF-1和IGF-1受體，膠原Ⅰ和膠原Ⅲ，α-平滑肌肌動蛋白，CD68和增殖細胞核抗原升高。臨床肺組織標本檢測亦表明，IGF-1可能在ARDS肺纖維化的細胞外基質蛋白的沉積和細胞增殖中起作用。李蓓等[17]采用染毒前7 d經氣管內滴入攜帶IGF-1基因的重組腺病毒5載體(Ad5-IGF-1)對吸入全氟異丁烯誘導的急性肺損傷小鼠進行干預，結果顯示，急性肺損傷小鼠在肺透明膜的形成，彌漫性肺泡肺不張，肺水腫、紅細胞的滲出以及纖維增生方面明顯地減輕，提示IGF-1對吸入全氟異丁烯誘導的急性肺損傷小鼠具有保護作用，可以減緩肺纖維化。

本研究初步證實IGF-1促進了油酸誘導急性肺損傷小鼠肺纖維化的形成，下一步我們將利用單克隆抗體阻斷IGF-1R，進行細胞增殖、凋亡、遷移的測定，進一步驗證IGF-1與ARDS肺纖維化的關系，為發現針對該關鍵炎癥介質的藥物研發提供理論基礎。同時，IGF-1還能作為一種促進因子增強其它與纖維增生有關的細胞因子如TGF-β1、CTGF、PDGF 等的作用[18-20]，因此，我們還將繼續探索IGF-1如何通過旁分泌介導細胞-細胞間作用，從而促進ARDS肺纖維化的發生與發展。

1 金發光. 急性肺損傷的診治研究現狀及進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2013, 6(1): 1-3.

2 馬李杰, 李王平, 金發光. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征發病機制的研究進展[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2013, 6(1): 65-68.

3 施卉, 任成山. 急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征基礎及臨床研究進展[J/CD]. 2013, 6(4): 350-355.

4 吳秀琳, 陳復輝, 錢斕蘭, 等. 活化轉錄因子3與急性肺損傷[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2017, 10(2): 215-217.

5 Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries[J]. JAMA, 2016, 315(8): 788-800.

6 Barnes PJ. The cytokine network in chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2009, 41(6): 631-638.

7 劉峰, 黃華萍, 李羲, 等. 胰島素樣生長因子-1在油酸致急性肺損傷小鼠中的作用[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2016, 9(5): 503-506.

8 Szapiel SV, Elson NA, Fulmer JD, et al. Bleomycin-induced interstitial pulmonary disease in the nude, athymic mouse[J]. Am Rev Respir Dis, 1979, 120(4): 893-899.

9 張云, 王維群. 胰島素樣生長因子-1(IGF-1)在運動性脊髓損傷中的作用[J]. 當代體育科技, 2013, 3(6): 22-23.

10 王杰華, 李國前, 楊小霞, 等. 尤瑞克林對腦缺血再灌注大鼠腦組織中IGF-1和IGF-1R表達水平的影響及其機制[J]. 吉林大學學報(醫學版), 2015, 41(2): 338-342.

11 許春花, 薛東生, 金正勇. 胰島素樣生長因子1對新生大鼠高氧肺損傷的影響及其機制探討[J]. 山東醫藥, 2016, 56(42): 37-39.

12 Kim TH, Chow YH, Gill SE, et al. Effect of insulin-like growth factor blockade on hyperoxia-induced lung injury[J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2012, 47(3): 372-378.

13 Ahasic AM, Tejera P, Wei Y, et al. Predictors of circulating insulin- like growth factor-1 and insulin-like growth factor-binding protein-3 in critical illness[J]. Crit Care Med, 2015, 43(12): 2651-2659.

14 Jian XD, Li M, Zhang YJ, et al. Role of growth factors in acute lung injury induced by paraquat in a rat model[J]. Hum Exp Toxicol, 2011, 30(6): 460-469.

15 許春花. 內質網應激反應在高氧性肺損傷中的作用及IGF-1的干預效應[D]. 延邊大學, 2013.

16 Krein PM, Sabatini PJ, Tinmouth W, et al. Localization of insulin-like growth factor-I in lung tissues of patients with fibroproliferative acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(1): 83-90.

17 李蓓, 陳力, 馬勁夫, 等. 胰島素樣生長因子1對全氟異丁烯吸入性肺損傷小鼠防護作用的研究[J]. 中華危重病急救醫學, 2009, 21(4): 219-221

18 Daian T, Ohtsuru A, Rogounovitch T, et al. Insulin-like growth factor-I enhances transforming growth factor-beta-induced extracellular matrix protein production through the P38/activating transcription factor-2 signaling pathway in keloid fibroblasts[J]. J Invest Dermatol, 2003, 120(6): 956-962.

19 Andonegui G, Krein PM, Mowat C, et al. Enhanced production of IGF-I in the lungs of fibroproliferative ARDS patients[J]. Physiol Rep, 2014, 2(11)：e12197.

20 Krein PM, Sabatini PJ, Tinmouth W, et al. Localization of insulin-like growth factor-I in lung tissues of patients with fibroproliferative acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2003, 167(1): 83-90.

(本文編輯：王亞南)

劉峰，黃華萍，陳明凈，等. 胰島素樣生長因子-1可促進油酸誘導急性肺損傷小鼠纖維化及可能機制[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(3)： 271-276.

Insulin-like growth factor-1 promotes pulmonary fibrosis with time in acute lung injury induced by oleic acid in a rat model

Liufeng1,Huanghuaping1,Chenmingjing2,Lixi1,Liumeihua1,WangJie1.

1DepartmentofRespiratoryDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,RespiratoryDiseaseInstituteofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China;2DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China

Huanghuaping,Email:our803@sina.com

Objective To investigate the role of insulin-like growth factor-1 in the development of pulmonary fibrosis in acute lung injury induced by oleic acid in a rat model. Methods The mice were injected with oleic acid (0.3 ml/kg) intravenously to induce ALI. Sixty BALB/c mice were randomly divided into an oleic acid group (n=35) and a control group (n=25). The oleic acid group was treated with oleic acid (0.3 ml/kg) intravenously and the control group was treated with same amount of normal saline. 3 rats in each group respectively were sacrificed on 1st, 3rd, 7 th, 14 th, 21 th and 28 th day after the treatment. The expression levels of IGF-1 and IGF-1R mRNA were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction ( qRT-PCR), the protein levels of IGF-1 and IGF-1R were measure by western blotting assay and the number of positive cells of IGF-1, IGF-1R, collagen Ⅰ, collagenⅢ, α-smooth muscle actin, CD68 and proliferating cell nuclear antigen were measure by immunohistochemical assay, meanwhile, pathological changes were observed in sections of left lung stained with Hematoxylin Eosin and Masson. Results Compared with control group, the expression levels of IGF-1 and IGF-1R mRNA, the protein levels and the number of positive cells of IGF-1 and IGF-1R in lung homogenate of the rats in the oleic acid group were significantly increased with time(P<0. 05). And the number of positive cells of IGF-1, IGF-1R collagen Ⅰ, collagenⅢ, α-smooth muscle actin, CD68 and proliferating cell nuclear antigen synchronously increased with time in the oleic acid group. The phase in early (1-3 d) was characterized by acute alveolitis. The phase in later stage (7-21 d) was characterized by marked proliferation of fibrous tissue. It would become slower after 28 th day. Conclusions The expression of IGF-1, IGF-1R, collagen Ⅰ, collagenⅢ, α-smooth muscle actin, CD68 and proliferating cell nuclear antigen are increased strong with time in lung homogenate in acute lung injury induced by oleic acid in a rat model which are consistent with the progression of pulmonary fibrosis in the comparison of the lung histopathological examination. The study indicated that insulin-like growth factor-1 probably promoted pulmonary fibrosis by up-regulating the expression of collagen Ⅰ, collagenⅢ, α-smooth muscle actin, CD68 and proliferating cell nuclear antigen which could increase pulmonary interstitial collagen deposition and proliferation of myofibroblasts in acute lung injury induced by oleic acid in a rat model.

Oleic acid; Acute lung injury; Pulmonary fibrosis; Insulin-like growth factor-1; Insulin-like growth factor-1 receptor

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.006

海南省自然科學基金課題(811216)

570102 海口，海南醫學院第一附屬醫院呼吸內科·海南醫學院呼吸病研究所1

570102 海口，海南醫學院第一附屬醫院病理科2

黃華萍，Email: our803@sina.com

R563

A

2017-03-14)