N-乙酰半胱氨酸治療慢性肺炎的臨床研究

黃華萍 劉峰 陳明凈 王杰 劉美花 陳家亮 李羲

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N-乙酰半胱氨酸治療慢性肺炎的臨床研究

黃華萍1劉峰1陳明凈2王杰1劉美花1陳家亮1李羲1

目的觀察N-乙酰半胱氨酸(NAC)對慢性肺炎患者的臨床療效與安全性，探索藥物治療慢性肺炎的新途徑。方法2012年1月至2015年12月于海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診診斷慢性肺炎患者54例，隨機分為NAC 0.6 g/d組(n=11例)、NAC 1.2 g/d組(n=13例)、NAC 1.8 g/d組(n=15例)和對照組(n=15例)，每4周隨訪一次，療程24周。按時間點檢測四組患者血常規(guī)、肝腎功能、SpO2和胸部CT。結(jié)果NAC 1.2 g/d組和NAC 1.8 g/d組能夠顯著改善慢性肺炎患者的胸部CT評分，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。NAC 1.8 g/d組和NAC 1.2 g/d組兩組間進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.42)。結(jié)論NAC治療慢性肺炎有效。NAC的推薦劑量為1 200 mg/d或1 800 mg/d，療程24周。

慢性肺炎； N-乙酰半胱氨酸； 臨床療效； 臨床研究

病程在4 周以上癥狀未完全消失、影像未完全吸收的肺炎稱為慢性肺炎[1]。這是與細(xì)菌、病毒以及其它病因所致的急性肺部炎癥損傷有關(guān)聯(lián)但又不同的病理過程。若不加醫(yī)學(xué)干預(yù)，患者可出現(xiàn)周期性的復(fù)發(fā)和惡化，發(fā)生支氣管擴張、肺氣腫、肺心病等，并逐漸進(jìn)展為肺功能不全[2]。目前臨床上對于慢性肺炎主張手術(shù)治療，但手術(shù)創(chuàng)傷大，醫(yī)藥花費高，恢復(fù)時間長，患者的依從性低[3]；亦有報道通過支氣管鏡進(jìn)入氣道深部進(jìn)行多次灌洗且局部注射抗生素的侵入性治療，但患者的耐受性差，且其遠(yuǎn)期療效尚未確定[4]。我們自2007年至2011年應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)治療慢性肺炎患者4例，獲得了明顯的療效，病灶消失或明顯吸收[5]。為進(jìn)一步驗證NAC對慢性肺炎的治療作用，我們設(shè)計了隨機對照的臨床研究，對NAC治療慢性肺炎54例患者進(jìn)行了隨訪，現(xiàn)將24周取得的療效和安全性數(shù)據(jù)報道如下。

資料與方法

一、 病例與分組

所有病例均來自海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院門診患者，隨訪時間由2012年1月至2015年12月，共納入54例慢性肺炎患者，其中男性28例，女性26例。符合研究納入條件的患者按照隨機數(shù)字表分別進(jìn)入NAC 0.6 g/d組、NAC 1.2 g/d組、NAC 1.8 g/d組和對照組。治療隨訪期間每1個月隨訪一次，并按時間點留取血標(biāo)本作相關(guān)檢測和行胸部CT等相關(guān)檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意”，并與“所有患者均簽署知情同意書。

二、 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的肺炎病史(全部病例診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸學(xué)會社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南的診治標(biāo)準(zhǔn)[6])，病程達(dá)4周以上；②經(jīng)規(guī)范抗菌藥物治療達(dá)足夠療程；③胸部CT表現(xiàn)為肺紋理增粗，紊亂，纖維條索密度增高影；斑片狀密度增高影；局部胸膜肥厚或節(jié)段性實變而根部無腫物者； ④痰抗酸染色陰性(留取清晨、夜間及隨即3次痰標(biāo)本)；⑤支氣管鏡刷檢物未見腫瘤細(xì)胞。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病者；②妊娠或哺乳期婦女；③心肺功能不全及嚴(yán)重肝腎功能不全者；④病理及其他檢查發(fā)現(xiàn)可疑或證實為結(jié)核或肺癌者。

三、 治療方法

NAC 0.6 g/d組患者口服乙酰半胱氨酸顆粒劑(海南贊邦制藥有限公司)每次0.2 g，沖水服用，一天3次。NAC 1.2 g/d組患者口服乙酰半胱氨酸泡騰片(意大利Zambon S.p.A. 生產(chǎn)，海南贊邦制藥有限公司分裝)每次0.6 g，泡水服用， 2次/d。NAC 1.8 g/d組患者口服乙酰半胱氨酸泡騰片，每次0.6 g，泡水服用， 3次/d。療程6個月。對照組患者未給予藥物干預(yù)。治療組和對照組的基線情況，包括：年齡、性別、病程、癥狀、體征、血常規(guī)、SpO2、胸部CT評分具有較好的可比性。

四、檢測方法及觀測指標(biāo)

1. 血常規(guī)、肝臟及腎臟血液生物化學(xué)指標(biāo)，由海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗科采用全自動血液和全自動生化分析儀進(jìn)行實時檢測。

2. 血氧飽和度檢測，采用指夾式血氧儀進(jìn)行檢測。

3. 胸部CT由海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院采用64排螺旋CT進(jìn)行攝片，CT評分由海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2名副高以上的指定放射科醫(yī)師共同閱片商榷而定。

4.于治療前、后進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、SpO2和胸部CT檢查。并于第4周、第12周復(fù)查胸部CT。

五、療效判斷指標(biāo)

參照文獻(xiàn)[7-8]有關(guān)肺炎胸部影像量表評分標(biāo)準(zhǔn)及吸收判定標(biāo)準(zhǔn)，制定以下胸部CT的量表評分標(biāo)準(zhǔn)及吸收判定標(biāo)準(zhǔn)。

1. 胸部CT的量表評分標(biāo)準(zhǔn)： 將兩肺分別分為上、中、下三部分, 上部為氣管隆突以上區(qū)域, 中部為氣管隆突與下肺靜脈之間區(qū)域, 下部為下肺靜脈以下區(qū)域, 對每個區(qū)域內(nèi)不同CT征象進(jìn)行5 級評分。CT影像表現(xiàn): 0級：無肺炎表現(xiàn)(0分)；Ⅰ級：肺紋理增粗，紊亂(1分)；Ⅱ級：纖維條索密度增高影(2分)；Ⅲ級：斑片狀密度增高影(3分)；Ⅳ級：局部胸膜肥厚或節(jié)段性實變影(4分)。

2. 將吸收程度分為五個等級：“完全吸收”、“大部分吸收”、“部分吸收”、“無吸收”和“炎癥進(jìn)展”。取6個肺野中最高級別為準(zhǔn)。“總得分評價”=(治療后得分-治療前得分)/治療前得分× 100%，見表1。

表1 慢性肺炎胸部CT吸收評價量表

六、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、 患者基線特征

共54例慢性肺炎患者進(jìn)入分析，其中NAC 0.6 g/d組11例、NAC 1.2 g/d組13例、NAC 1.8 g/d組15例和對照組15例，四組患者基線時的年齡、性別、病程、血常規(guī)、SpO2、胸部CT評分等均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有良好的可比性，見表2。

二、胸部CT評分和吸收程度的變化

與對照組比較，NAC 0.6 g/d組胸部CT評分無明顯改變(P=0.42)，NAC 1.2 g/d組和NAC 1.8 g/d組胸部CT評分顯著改善(P=0.004和P=0.000)，見表3。NAC 1.8 g/d組與NAC 1.2 g/d組比較，無明顯差異(P=0.44)。其中，NAC 1.8 g/d組4例(4/15，26.6%)病灶完全吸收，NAC 1.2 g/d組2例(2/13,15.4%)病灶完全吸收，見表4。

表4 慢性肺炎NAC治療前后各組胸部CT吸收情況比較

二、治療過程中的不良反應(yīng)

NAC治療期間未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的肝腎功能損傷，無患者因不良反應(yīng)而停止治療。有2例患者服用乙酰半胱氨酸顆粒劑和3例服用乙酰半胱氨酸泡騰片后出現(xiàn)胃腸道不適，改為餐后服用，癥狀消失。

討 論

慢性肺炎的發(fā)病遠(yuǎn)比我們想象要高，只因為癥狀不典型而常被忽略或誤診[9-10]。一般而言，抗生素治療不及時或不恰當(dāng)時, 肺內(nèi)急性炎癥易轉(zhuǎn)為慢性。然而，部分急性肺炎患者雖經(jīng)規(guī)范抗感染等治療，炎癥病灶卻依然不能完全吸收而轉(zhuǎn)為慢性，原因尚不完全清楚。有報道, 高齡患者或免疫缺陷小兒以及營養(yǎng)不良者，或患有糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、佝僂病、先天性心臟病或肺結(jié)核等基礎(chǔ)疾病者，或病毒感染者，容易促成慢性肺炎。慢性肺炎若不給予治療，病灶將長期甚至終生存在，導(dǎo)致反復(fù)肺部感染、支氣管擴張，肺氣腫，肺心病等，最終出現(xiàn)肺功能不全，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。若給予治療，目前國內(nèi)外尚無特效藥。因此，慢性肺炎患者期望藥物能有效地逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的肺纖維化等病理改變。慢性肺炎的病理改變主要表現(xiàn)為慢性炎性細(xì)胞(單核巨噬細(xì)胞等)的浸潤和成纖維細(xì)胞的增生，同時伴有不同程度的纖維化及肉芽組織形成, 可使肺組織正常結(jié)構(gòu)受到破壞。此時，已無繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥物的指征。NAC 是左旋精氨酸的天然衍生物, 分子式為C5H9NO3S，分子內(nèi)含有活性的-SH 基團， 能將痰液中黏蛋白的二硫鍵(-S-S)斷裂, 使黏蛋白分解, 降低痰的黏滯性，早期被作為一種粘液溶解劑應(yīng)用于臨床。后發(fā)現(xiàn)NAC尚具有抗氧化、抗炎和影響膠原合成的作用，而被應(yīng)用于間質(zhì)性肺炎的長期治療[11]。2007-2011年我們嘗試使用NAC治療數(shù)例慢性肺炎患者，獲得了明顯的療效[5]。本研究通過前瞻性隨機對照研究的設(shè)計，將慢性肺炎患者分為不同劑量NAC組和對照組，對四種不同治療方案進(jìn)行24 周的治療隨訪比較， 分析NAC治療的療效以及量效關(guān)系和安全性。結(jié)果顯示NAC(1 200 mg/d與1 800 mg/d)的治療方案能夠顯著改善慢性肺炎患者的胸部CT評分，劑量持續(xù)增加療效并沒有進(jìn)一步地提高。本研究證實了NAC具有對慢性肺炎的治療作用。推測其作用機制為：①黏液溶解作用。有利于排出氣道內(nèi)的分泌物和痰栓；②抗氧化作用。保護(hù)肺組織免受氧化損傷；③抗炎作用。抑制炎癥細(xì)胞的浸潤及清除炎癥細(xì)胞因子，從而抑制炎癥反應(yīng)；④抑制膠原的合成。通過阻斷細(xì)胞周期在G1期從而抑制成纖維細(xì)胞的增生, 還能抑制TGF-β的活性，使基質(zhì)膠原合成減少，降解增加[11-15]。

表2 NAC治療慢性肺炎各組基線特征

表3 NAC治療慢性肺炎不同時間點各組胸部CT評分比較

注：與對照組比較。NAC 1.2/d組與NAC 1.8/d組比較，F(xiàn)值=0.62，P值=0.44

本研究中，療程滿24周時，NAC 1.8 g/d組(13/15,86.7%)和NAC 1 200 mg/d組(9/13,69.2%)胸部CT得到明顯改善，與對照組與NAC 600 mg/d組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。而NAC 1.8 g/d組與NAC 1.2 g/d組比較，無明顯差異(P=0.44)。提示NAC治療慢性肺炎是有效的，且與劑量相關(guān)。另外，我們還觀察到，NAC 1.8 g/d組4例(4/15，26.6%)病灶完全吸收，而NAC 1.2 g/d組2例(2/13,15.4%)病灶完全吸收。是否大劑量可以讓患者獲得更高的完全緩解率尚不清楚。另有1例女性患者，左下肺病灶，組織病理活檢示慢性炎癥改變，療程結(jié)束后繼續(xù)口服NAC 3個月，總療程9個月，病灶幾乎全部吸收，見圖1～3。因此，延長療程，是否能使患者更大獲益，這需要在今后的研究中擴大樣本量進(jìn)一步驗證。

本研究對NAC治療慢性肺炎54例進(jìn)行24周的隨訪，發(fā)現(xiàn)1 200 mg/d和1 800 mg/d 劑量的NAC能夠有效緩解患者的癥狀和促進(jìn)慢性肺炎病灶的吸收，治療期間患者無明顯不良反應(yīng)。然而，54例的患者數(shù)仍偏少，治療前接受肺組織活檢病理學(xué)檢查的患者僅11例，約20%。若能將病例數(shù)提到120例以上(每組超過30例)，接受肺活檢達(dá)到50%以上，并對其療效的機制展開深入研究，對總體生活質(zhì)量獲益與藥物經(jīng)濟學(xué)展開研究，將取得更有說服力的臨床數(shù)據(jù)，臨床推廣應(yīng)用后或許可使更多的慢性肺炎患者獲益。

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(本文編輯：張大春)

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Efficiency of Oral N-acetylcyeteine for Chronic Pneumonia

Huanghuaping1,Liufeng1,Chenmingjing2,WangJie,Liumeihua1,ChenJialiang1,Lixi1.

1DepartmentofRespiratoryDisease,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,RespiratoryDiseaseInstituteofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China;2DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,Haikou570102,China

Lixi,Email:lixi13699@163.com

Objective To investigate the clinical effect of N-acetylcyeteine in patients with chronic pneumonia, and explore a new approach of treatment to chronic pneumonia. Methods A total of 54 patients with chronic pneumonia were recruited into this study from the First Affiliated Hospital of Hainan Medical University between January 2012 and December 2015, and randomly divided into the following four groups: group A(n=11) received N-acetylcyeteine 0.6 g a day, group B(n=13) received N-acetylcyeteine 1.2 g a day, group C(n=15) received N-acetylcyeteine 1.8 g a day and group D(n=15) received without medication(control group). The patients were monitored monthly for 24 weeks. A complete blood count, blood chemistries, SpO2and chest CT were recorded before and after therapy. In addition, chest CT was performed at week 4 and week 12. Results In comparation with the contrast group or group A, group B or group C could effectively decrease CT scores in patients with chronic pneumonia (P<0.05). But there was no significant difference between group B and group C(P=0.42). Conclusion Oral N-acetylcysteine can be used in chronic pneumonia. Recommended dosage of N-acetylcysteine in patients with chronic pneumonia is 1.2 g or 1.8 g a day for 24 week.

Chronic pneumonia; N-acetylcyeteine; Clinical efficiency; Clinical research

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.005

國家自然科學(xué)基金資助項目(81360001) 海南省衛(wèi)生廳基金課題(瓊衛(wèi)2012PT-24)

570102 ?？?，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 海南醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所1

570102 海口，海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院病理科2

李羲，Email：lixi13699@163.com

R563

A

2017-03-14)