慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新觀念

趙明 辛曉峰 宋勇

宋勇，教授、主任醫師。南京大學、第二軍醫大學、南方醫科大學博士生導師?，F任南京軍區南京總醫院(南京大學醫學院附屬金陵醫院)呼吸和危重癥醫學科主任、肺癌綜合診治中心主任。兼任全軍呼吸內科專業委員會副主任委員、南京軍區呼吸內科專業委員會主任委員、中華醫學會呼吸病分會全國委員、江蘇省醫學會呼吸分會副主任委員(兼肺癌學組組長)、中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事，中國抗癌協會肺癌專業委員會全國委員，國際肺癌研究組織(IASLC)會員委員會委員。擔任《Translational lung cancer research》雜志(ESCI, PubMed收錄)主編，《Journal of Thoracic Disease》雜志(SCI)和《Military Medical Research》雜志(PubMed收錄)編委，以及《醫學研究生學報》、《解放軍醫學雜志》、《中國肺癌雜志》、《中華肺部疾病雜志》等多種雜志的副主編和編委。主持和承擔國家自然科學基金、國家新藥基金、江蘇省重點科研基金等多項基金研究課題。以第一作者和通訊作者發表研究論著120余篇、其中SCI論文81篇，主編主譯專著7部。以第一完成人獲省部級和軍隊二等獎6項。被遴選為江蘇省“333高層次培養人才”、南京軍區“334”領軍人才培養對象。榮立個人三等功2次，獲江蘇省醫學重點人才、江蘇省有突出貢獻的中青年專家、南京軍區科技英才、南京軍區優秀科技人才津貼和中國呼吸醫師獎等多項稱號和獎勵。

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·專家論壇·

慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新觀念

New ideas of chronic obstructive pulmonary disease and bronchogenic carcinoma

趙明 辛曉峰 宋勇

宋勇，教授、主任醫師。南京大學、第二軍醫大學、南方醫科大學博士生導師?，F任南京軍區南京總醫院(南京大學醫學院附屬金陵醫院)呼吸和危重癥醫學科主任、肺癌綜合診治中心主任。兼任全軍呼吸內科專業委員會副主任委員、南京軍區呼吸內科專業委員會主任委員、中華醫學會呼吸病分會全國委員、江蘇省醫學會呼吸分會副主任委員(兼肺癌學組組長)、中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事，中國抗癌協會肺癌專業委員會全國委員，國際肺癌研究組織(IASLC)會員委員會委員。擔任《Translational lung cancer research》雜志(ESCI, PubMed收錄)主編，《Journal of Thoracic Disease》雜志(SCI)和《Military Medical Research》雜志(PubMed收錄)編委，以及《醫學研究生學報》、《解放軍醫學雜志》、《中國肺癌雜志》、《中華肺部疾病雜志》等多種雜志的副主編和編委。主持和承擔國家自然科學基金、國家新藥基金、江蘇省重點科研基金等多項基金研究課題。以第一作者和通訊作者發表研究論著120余篇、其中SCI論文81篇，主編主譯專著7部。以第一完成人獲省部級和軍隊二等獎6項。被遴選為江蘇省“333高層次培養人才”、南京軍區“334”領軍人才培養對象。榮立個人三等功2次，獲江蘇省醫學重點人才、江蘇省有突出貢獻的中青年專家、南京軍區科技英才、南京軍區優秀科技人才津貼和中國呼吸醫師獎等多項稱號和獎勵。

肺疾病，慢性阻塞性； 支氣管肺癌； 發病機制

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺癌這兩種肺部常見疾病的發病率及病死率呈逐年上升，造成了巨大的社會及家庭負擔。研究發現COPD患者肺癌發病率明顯高于其他患者，提示這兩種疾病存在相互聯系[1]。明確這兩種疾病之間的聯系，找到共同點最終控制疾病的發生率及病死率是我們面臨的新課題。

一、共同的發病基礎

在包括肺癌和COPD的多種肺相關疾病中，吸入空氣中的有毒性氣體及顆粒，均為重要的致病因素。在眾多已知的毒性因素中，香煙煙霧是一種可預防的、被廣泛認知對于這兩種疾病均有致病作用的因素[2]。COPD和肺癌的聯系已經在人種基礎研究、肺癌篩查程序、流行病學、病例對照、生物學機制等多種研究中開展[3]。目前報道的肺癌發生率為0.64‰～4.2‰[4]，COPD的發病率為9%～18%[5]。研究表明，持續吸煙能夠增加患肺癌及COPD的風險，但是吸煙的大多數人沒有發展成肺癌或COPD，表明存在一種或多種因子在調整人體對于誘發疾病風險因子的反應。當人體暴漏于致病因子中時，存在著一些潛在的機制在控制和調整這些反應，當某些功能發生下降時，就有可能導致靶器官的不同損傷并最終導致疾病產生。

二、遺傳學和實驗胚胎學

多年前，因為COPD和肺癌具有共同的致病因素，所以對這兩種疾病是否有家族聚集性存在爭議，目前大量的研究表明COPD和肺癌具有家族聚集性[6-7]。Schwartz等[8]概括了基因組學的研究，識別了那些COPD和肺癌潛在的候選基因，證實在COPD和肺癌之間存在共同的相關基因，如位于15號染色體的乙酰膽堿受體CHRNA3、CHRNA[9]。但是，這兩種疾病之間的聯系不是僅僅有一些共同的基因就能夠解釋的，即便在最理想的狀態下，依靠基因的作用大概只有5%～10%導致COPD和肺癌的發病，因為基因的表達能夠被包括環境和種族背景等多種因素來修飾。

在實驗胚胎學領域研究中，通過對DNA一些可遺傳改變的研究，發現通過DNA的序列改變可以影響最終基因表達的機制，使得通過基因表達被修飾，從而為疾病治療提供了理論依據。Baylin等[10]認為異常的基因表達和改變的基因表達模式是腫瘤發病的主要特征。目前研究最廣泛的是在天然DNA中，以甲基化為基礎誘導DNA改變，從而使其結構和功能發生變化。甲基化的DNA能夠修飾基因的表達，對于COPD和肺癌的發病具有重要意義。那么，針對DNA甲基化的藥物能夠使DNA恢復原有的結構和功能，也是其作為治療COPD和肺癌的藥物理論基礎。

三、疾病發展的主要機制

對于外界致病因素的刺激，細胞、器官或者全身所參與到刺激所誘發的反應是有限的，這些反應機制中可能一種或多種聯合導致了疾病的發生、發展。

1. 炎癥和氧化應激反應：COPD是一種以氣道慢性炎癥為中心過程的慢性疾病，然而系統性的炎癥通常導致COPD發展成一種全身性的疾病。系統性的炎癥在COPD中的作用機制目前還不完全清楚。目前最大的前瞻性研究是ECLIPSE(evaluation of COPD longitudinally to identify predictive surrogate end-points, ECLIPSE)，研究者們希望能夠明確COPD發展的過程[11]。在ECLIPSE研究中發現，COPD患者比非COPD患者(無論抽煙或不抽煙)均有較高的并存疾病發生率，包括咽炎、心律失常、中風、高血壓、骨質疏松、糖尿病、胃食管反流病、貧血等。同時對COPD患者的白細胞、白介素-6(interleukin-6, IL-6)和白介素-1(interleukin-1, IL-1)等炎癥介質持續監測(基線和1年)發現，大約有近30%的COPD患者這些指標存在持續升高，這些患者都有一個較差的包括加重率和病死率的臨床預后。說明COPD患者中存在著持續炎癥的亞群，并且持續的炎癥與COPD患者的預后相關。Houghton等[12]所作的回顧性研究發現，在肺癌和炎癥的研究中也存在類似于炎癥和COPD的關系。研究顯示，腫瘤分泌促進中性粒細胞內流的蛋白，從而導致促炎癥反應發生，表明炎癥可能是COPD和肺癌的共同機制之一。Singh等[13]等研究了氧化應激在COPD和肺癌中的潛在聯系，發現活性氧族的過度堆積與致瘤性的DNA突變相關聯，為氧化應激與COPD和肺癌之間的聯系提供了理論依據。核因子2(nuclear factor-like 2, NFE2L2 or Nrf2)是被NFE2L2基因編碼的轉錄因子，它是調控抗氧化反應的關鍵酶。NFE2L2通過誘導抗氧化應激的基因表達，從而激活體內的自我保護反應，減輕機體在氧化應激相關的包括腫瘤在內的合并癥中的損害，研究發現在肺癌和COPD患者中其活性下降[14]。

2. 細胞損傷和修復：COPD和肺癌患者的氣道祖細胞在炎癥、氧化應激或多種因素作用的機制下，最終導致細胞損傷。器官功能正常的時候，這種損傷能夠被修復。這種修復的中心概念即為再生，是通過組織特異性干細胞為基礎的再生方式來達到恢復。有效的再生是依賴于產生正常的頻率和功能的子細胞來達到完全修復損傷的目的。細胞也可以通過自身來修復，但是此時細胞的頻率和功能發生了改變。這是對于損傷最常見的反應方式。在萘損傷氣道的大鼠模型中，證實經過修復過程后，氣道上皮細胞跟原來相比出現了大小不等的細胞。如果組織通過真正的再生來取代自身修復，那么干細胞的復制能夠產生和原組織同樣的數量及功能的組織。研究表明，如果具有理想的環境和適宜的刺激，固有干細胞的存在能夠在損傷后使肺有效再生，這為肺自身再生提供了理論依據[15]。

3. 細胞衰老和肺部疾?。貉芯堪l現，在人類50歲以后常伴隨著記憶喪失、骨質疏松、血管疾病、糖尿病等疾病及多種器官功能下降，腫瘤的發生率也逐漸增加[16-17]。但是，大多數疾病都是以細胞數量和器官功能下降為特征的，只有腫瘤是以細胞數量和功能上升為特征。對于這種相反的表現，一般認為是致瘤基因突變導致組織的復制增加來達到修復目的所致[18]。早期，保持相對無癌，可能是因為腫瘤抑制基因的存在，在第二階段，細胞內通過監視基因來清除和阻止損傷的突變基因。細胞復制的加速是以縮短的端粒為特征，但也同時增加了致癌細胞突變的概率，這些發現在肺癌和COPD中均有報道[19]。另一方面，細胞老化是細胞從有絲分裂期到有絲分裂后期轉化不能復制的過程，不同于常見的理解，衰老的細胞代謝反而更活躍并分泌多種細胞活素。例如：被TP53基因編碼的腫瘤蛋白53是腫瘤抑制蛋白，也是細胞周期調節的關鍵酶，參與調控細胞的老化及組織修復[20]。也有一些基因突變后反而能夠延長生存期，例如：哺乳動物的雷帕霉素結合點(mammalian target of rapamycin, mTOR)被雷帕霉素抑制后，能夠延長小鼠的壽命30%～40%。在COPD中mTOR也是重要的細胞損傷和修復的調節介質[21]。這些證據表明，在COPD和肺癌中，這些加速細胞衰老的作用介質也是潛在的治療靶點。使用轉基因小鼠，Lee等[22]誘導產生了白介素-13(interleukin-13, IL-13)相關蛋白BRP-39，該物質可使小鼠發生大面積炎癥、噬紅細胞細胞增多癥、甲殼酶晶體組織沉積。甲殼酶是18個糖基的水解酶，廣泛存在于小鼠和人類。人類循環中也存在YKL-40類甲殼酶蛋白。YKL-40表達的增加，常見于哮喘、炎癥性疾病、Ⅱ型糖尿病及腫瘤[23]。該機制參與細胞修復，但在腫瘤和COPD的發病機制中目前的研究較少，或許將成為潛在的共同治療靶點。

4. 體內微生物的平衡和炎癥、腫瘤：人體存在于包括細菌在內的微生物平衡的環境中，這個平衡對于疾病的發生、發展是非常重要的。微生物學和基因組學的聯合對于研究我們是誰，我們怎樣應對環境的變化具有重要影響。微生物-基因組一個重要的例子是Atherton等[24]對于幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori, HP)的研究。HP存在于人的胃至少有58 000年的歷史，Atherton等人發現了HP和胃癌的關系，HP的存在增加了胃癌的發病風險。目前有研究顯示，肺部微生物的存在和COPD的發病存在相關性[25]。同時超過90%的香煙中存在大量不動桿菌屬、芽胞桿菌屬、克雷伯氏菌屬等等多種微生物[26]。這些微生物和它們的代謝產物被吸入人體，至少對于部分肺癌和COPD等臨床患者造成了影響，但這些微生物學相關的信息還需要繼續被進一步研究。

四、未來的方向

COPD和肺癌領域的研究目前已經取得了巨大進步。環境暴漏，尤其是香煙的吸入及燃料的釋放在全球范圍內均有影響。遺傳學研究指出，在COPD和肺癌中存在共同的易感基因。這些基因的功能能夠被干預，為研究者們通過調查誘發因素及潛在的治療干預來控制疾病的發生和發展提供了有力的理論依據。在暴漏于相類似的環境中，一些患者發展成COPD，一些患者發展成肺癌的原因還沒有完全明確，需要大量的研究去探索。在這些復雜的疾病中，存在著很多的聯系，雖然目前已經進行了了大量的流行病學及臨床研究，但是怎樣利用這些信息去使患者受益還未解決[27-30]。在炎癥和炎癥吸收之間的平衡，組織損傷再生和修復的能力，長期的免疫應答及細胞衰老的狀態改變都決定了每個個體疾病的發展方向。未來應該融合COPD領域和肺癌領域的資源，最大化理解相關的病理機制，最終為兩種疾病的患者提供新的治療希望。

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(本文編輯：黃紅稷)

趙明，辛曉峰，宋勇. 慢性阻塞性肺疾病和肺癌的新觀念[J/CD]. 中華肺部疾病雜志(電子版)， 2017， 10(3)： 247-250.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.001

國家自然科學基金資助項目(81370172)

210002 南京，南京軍區南京總醫院呼吸內科 第二軍醫大學南京臨床學院

宋勇 ，Email: yong_song6310@yahoo.com

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2017-04-15)