GCH1基因突變的多巴反應(yīng)性肌張力障礙1例及文獻復習

張赟+楊林

【關(guān)鍵詞】青少年型帕金森綜合征（juvenile parkinsonism，JP）；多巴反應(yīng)性肌張力障礙（Dopa-responsive dystonia，DRD）；GCH1基因

【中圖分類號】R746 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.35..02

1 臨床資料

患者因“雙上肢不自主抖動3年余，行走不穩(wěn)1年”于2015年10月31日入院。患者訴3年前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢不自主抖動，靜止和用力時均會出現(xiàn)，無運動遲緩，肢體僵硬、麻木、活動不靈。近3年來左手不自主抖動加重明顯。1年來出現(xiàn)行走不穩(wěn)，左腳內(nèi)翻、足尖下垂，站立時向后傾倒，上下樓梯、蹲起、梳頭等動作不費力，行走不穩(wěn)下午加重，無腳踩棉花感。病程中，患者無言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難，無肢體麻木、活動不靈，無運動遲緩、肌肉僵硬、舞蹈樣動作，無肌肉疼痛、肌束顫動、肌肉萎縮，無二便失禁，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無尿頻、尿急、尿痛等。曾至大理州醫(yī)院行頭顱核磁共振檢查示“正常”，具體診療不詳。門診以“共濟失調(diào)原因待查”收住我科。自發(fā)病以來，患者精神、飲食、睡眠可，二便正常。否認家族遺傳病及類似病史，否認父母近親結(jié)婚，既往體健，無特殊病史。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹（-），神志清楚，言語流利，對答切題，查體合作，定向力正常，計算力、理解力、記憶力正常。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，瞳孔對光反射靈敏，雙側(cè)眼球各方向運動自如，無復視及眼震；未見K-F環(huán)。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱存在，示齒、鼓腮正常；雙側(cè)軟腭上抬對稱，懸雍垂居中，雙側(cè)咽反射靈敏。伸舌居中，無舌肌萎縮及肌束顫動。四肢肌力Ⅳ級，左下肢背屈肌力Ⅲ級；左上肢肌張力稍高，右上肢及雙下肢肌張力正常，四肢腱反射未引出；未見明顯肌肉萎縮。左側(cè)指鼻試驗、跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準，右側(cè)指鼻試驗、跟-膝脛試驗尚可；閉目難立征（-），雙側(cè)病理征陰性。面部及四肢針刺覺對稱存在，雙側(cè)足趾運動覺、音叉振動覺對稱存在。銅藍蛋白、血清銅正常、三大常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、心肌酶、腫標、風濕免疫全套、血管炎全套未見明顯異常。肌電圖：（1）左側(cè)腓淺神經(jīng)、左側(cè)腓腸神經(jīng)SNAP未引出電位。（2）左側(cè)正中神經(jīng)SNAP波幅較對側(cè)降低。（3）所檢肌肉未見明顯異常。頭顱MRI、心電圖、胸片未見明顯異常。腹部超聲：右腎結(jié)石聲像。我院眼科會診：雙眼未見K-F環(huán)，雙眼未見異常。北京海思特臨床檢驗所患者及患者父母運動障礙疾病基因相關(guān)檢測：患者本人基因：GCH1，位點：c.G722C，GC；患者父親基因：GCH1，位點：c.G722C，GC；患者母親基因：GCH1，位點：c.G722C，GG；參考基因GG。診斷：（1）帕金森綜合癥（早發(fā)型）待觀察；（2）肌張力障礙待觀察；（3）右腎結(jié)石。患者住院期間給予銀杏達莫針改善循環(huán)，三磷酸腺苷二鈉針補充能量，維生素E膠丸、輔酶Q10膠囊神經(jīng)保護，維生素B1、維生素B12營養(yǎng)神經(jīng)，苯海索片、多巴絲肼片改善肌張力障礙等治療。出院時患者雙上肢不自主抖動、行走不穩(wěn)較前明顯改善好轉(zhuǎn)，半月后來我院神經(jīng)內(nèi)科門診復查未見癥狀反復并緩解。

2 討 論

DRD是一組兼具臨床表現(xiàn)和遺傳學上異質(zhì)性的運動障礙性疾病，多于兒童和青少年期發(fā)病，其典型臨床特點包括兒童期起病、臨床癥狀晨輕暮重現(xiàn)象、小劑量左旋多巴治療有顯著且持久的效果。JP是指未滿40歲發(fā)病，左旋多巴治療有效的以帕金森癥狀為主要表現(xiàn)的一組疾病。DRD的臨床表現(xiàn)復雜多樣，致病基因突變種類繁多，臨床上診斷有一定困難。提高對該病的認識及診療水平，對患者有至關(guān)重要的意義。DRD最顯著的共同特點為左旋多巴制劑具有顯著而持久的療效，且無異動癥發(fā)生。DRD最常見致病基因為GCH-1基因，但仍有約33.3%患者未發(fā)現(xiàn)GCH.1基因編碼區(qū)異常。TH基因、SPR基因突變引起的DRD少見。GCH1蛋白（GTP-cyclohydrolase 1，GCH1）既是三磷酸鳥苷酸（GTP）合成四氫生物喋呤（BH4）的起始酶，也是它的限速酶。BH4是芳香族氨基酸羥化酶如苯丙氨酸羥化酶、酪氨酸羥化酶和色氨酸羥化酶的重要輔助因子，當GCH1基因突變引起GCH1蛋白功能改變可引起多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)異常導致多巴反應(yīng)性肌張力障礙。蛋白功能改變可引起多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)異常導致DRD。大部分DRD是常染色體顯性遺傳DRD（AD-DRD），外顯率較低，不同家系之間的差異極大。本患者僅憑臨床表現(xiàn)難以確診為DRD與JP，而行基因?qū)W檢測后，患者及父母基因?qū)W檢測結(jié)果，檢測發(fā)現(xiàn)檢查GCH1基因c.G722C位點發(fā)生新型變異，該位點在14號染色體位置55310766上發(fā)生堿基G>C的雜合變異，導致編碼的241號氨基酸變異為脯氨酸，按ACMG判斷標準為Pathogenic變異。受檢者目前該位點為野生型，其配偶并無相關(guān)癥狀；受檢者的父親在該位點也發(fā)生相同的雜合變異，該患者的變異來源于受檢者的父親，但受檢者的父親目前無帕金森早發(fā)型的臨床癥狀。確診突變基因為DRD多見得基因GCH1，而家系中父親同樣有此突變基因，但父親無臨床癥狀。患者的突變基因GCH1是DRD最常見的基因類型，患者顯病而患者突變基因來源于父親，父親未顯病也符合國外文獻報道女性外顯率通常是男性2～4倍[1]，女性外顯率約為45%，男性外顯率約為15%，總體外顯率大約為42～62%[2]。該病的主要致病基因為定位于14q22.1～q22.2上的GCH-1基因，目前為止已發(fā)現(xiàn)GCH-1基因編碼區(qū)的100多種突變，其它致病基因還包括編碼酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）的TH基因、編碼墨蝶呤還原酶（Sepiapterin reductase）的SPR基因。GCH1多編碼GTP環(huán)水解酶I，此基因突變會導致罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病稱多巴反應(yīng)性肌張力障礙（DYST）[3]。GCH1基因c.G722C位點發(fā)生雜合變異可能時導致患者臨床癥狀的原因。DRD與JP不易鑒別，遺傳學檢測對于二者的早期鑒別診斷有一定助益。DRD屬于可以治療的疾病，因此對DRD患者的早期確診意義重大。該病女性的外顯率遠遠高于男性，早期對疑似DRD患者行基因?qū)W檢測對于后代遺傳及優(yōu)生優(yōu)育有很大幫助[4]。臨床上如遇見難以分辨的DRD與JP的患者最好行基因?qū)W檢測，早期確診對DRD的治療有很大的幫助。報道1例以雙上肢不自主抖動、行走不穩(wěn)為主要表現(xiàn)的誤診為早發(fā)型帕金森綜合征的多巴反應(yīng)性肌張力障礙的病例，提高臨床醫(yī)生對多巴反應(yīng)性肌張力障礙的認識。

參考文獻

[1] Bressman SB，Dygonia：phenotypes and genotypes.Rev Neurol（Paris）2003；159：849-56.

[2] Ichinose H，Ohye T，Takahashi E，et a1，Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation Caused by mutations in the GTP cyclohdrolase I gene.Nat Genet 1994；8：236-42.

[3] 徐評議，丁紅坷，李 毅，周桃峰，駱飛飛.肌張力障礙致病基因的突變篩查[c]，第十一屆全國神經(jīng)病學學術(shù)會議論文匯編，2008：607.

[4] 張建國.多巴反應(yīng)性肌張力障礙12例臨床及基因分析[D].山東：山東大學，2013.