特發(fā)性肺纖維化患者血清腫瘤標(biāo)志物水平與疾病嚴(yán)重程度關(guān)系

孫啟蓉+翁幫瓊+曹輝

[摘 要] 目的：分析特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者血清腫瘤標(biāo)志物水平與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法：選取2013年3月—2016年3月74例IPF患者，檢測(cè)患者血清甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）、鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)抗原（SCC）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、CA125等腫瘤標(biāo)志物，分析上述指標(biāo)與患者肺功能、全肺纖維化高分辨率CT（high-resolution CT ，HRCT）評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果：IPF患者FEV1為57.58±5.46、FVC為55.19±5.82、 FEV1/FVC為85.04±2.28，患者HRCT評(píng)分為（2.26±0.43）分，Pearson相關(guān)性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3與患者肺功能呈負(fù)相關(guān)，CEA、CA19-9、CA153、CA125與患者全肺纖維化HRCT評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：IPF患者血清CEA、CA19-9、CA153、CA125水平與其疾病嚴(yán)重程度具有一定關(guān)聯(lián)，據(jù)此了解患者肺間質(zhì)受損程度有望為臨床診治及病情控制提供參考。

[關(guān)鍵詞] 特發(fā)性肺纖維化；腫瘤標(biāo)志物；肺功能；肺纖維化評(píng)分

中圖分類號(hào)：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2017）03-084-03

DOI：10.11876/mimt201703035

[Abstract] Objective： This study objective was to investigate the correlation between serum tumor markers and severity of idiopathic pulmonary fibrosis （IPF） in patients with idiopathic pulmonary fibrosis （IPF）. Methods： Serum alpha-fetoprotein （AFP）， carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， cytokeratin 19 （Cyfra21-1）， squamous cell carcinoma （SCC）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， CA15-3， CA125 and other tumor markers were detected in 74 patients with IPF treated from March 2013 to March 2016， the correlation between the high-resolution CT （HRCT） scores of patients pulmonary function and pulmonary fibrosis and above indicators were analyzed. Results： FEV， FVC and FEV1/FVC of IPF patients were 57.58±5.46， 55.19±5.82 and 85.04±2.28， respectively. HRCT score of IPF patients was （2.26±0.43）. Pearson correlation analysis showed that there was a negative correlation between CEA， CA19-9， CA15-3 and pulmonary function （P<0.05）. There was a positive correlation between CEA， CA19-9， CA153 and CA125 and HRCT scores of pulmonary fibrosis in patients （P <0.05）. Conclusions： The level of serum CEA， CA19-9， CA153 and CA125 in IPF patients is correlated with the severity of IPF. It is understood that the degree of impaired interstitial lung disease is expected to provide reference for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] idiopathic pulmonary fibrosis； tumor markers； pulmonary function； pulmonary fibrosis score

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因尚不明確的慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病[1]。既往研究表明，IPF好發(fā)于老年人群且患者中位生存時(shí)間不足3年，早期IPF漏診率高、疾病嚴(yán)重程度判斷證據(jù)不足是造成患者預(yù)后質(zhì)量不佳的主要原因[2]。目前尚無(wú)逆轉(zhuǎn)IPF自然過(guò)程及終末結(jié)局的有效治療藥物，早期評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度顯得尤為必要。作為一種增殖性肺部疾病，IPF的發(fā)病機(jī)制與惡性腫瘤具有相似性[3]，本研究進(jìn)行了前瞻性對(duì)照分析，了解檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物是否能為患者病情評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

本研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，74例受試者均簽署知情同意書。IPF患者均參照國(guó)際IPF診治循證指南確診[4]，且未發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)證據(jù)，男46例，女28例，年齡41～75歲，平均年齡（60.39±14.82）歲，

1.2 方法

1.2.1 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 抽取空腹靜脈血，檢測(cè)指標(biāo)包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1、）鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)抗原（SCC）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA15-3、

CA125等，其中AFP、CEA、CA19-9、CA15-3、CA125檢測(cè)使用Elecsys 2010電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)羅氏公司），NSE、Cyfra21-1、SCC檢測(cè)使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法），試劑盒均購(gòu)自R&D公司。正常參考上限[5-6]：

AFP：25.0 ng/mL；CEA：5.0 ng/L；NSE：16.3 ng/mL；Cyfra21-1：3.3 ng/mL；SCC：1.5 ng/mL；CA19-9：39.0 U/mL；CA15-3：25.0 U/mL；CA125：35.0 U/mL。

1.2.2 肺功能檢測(cè)及全肺纖維化評(píng)分 肺功能檢測(cè)使用Vmax 221v肺功能儀（美國(guó)森迪斯公司），按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括一秒用力呼氣容積（FEV1）及用力肺活量（FVC），并計(jì)算FEV1/FVC，以中國(guó)成人肺功能正常參考值作為判定標(biāo)準(zhǔn)[7]；全肺纖維化評(píng)分使用高分辨率CT（HRCT），患者取仰臥位，掃描窗位設(shè)置為-600 HU～-800 HU，窗寬為1200 HU～1500 HU，取主動(dòng)脈弓上緣、隆突、膈肌上1 cm水平，分別計(jì)算3個(gè)層面纖維化占相應(yīng)肺野面積的百分比。分別計(jì)算磨玻璃影、小葉間隔增厚、蜂窩狀影累計(jì)范圍進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：0分：未見異常表現(xiàn)；1分：異常表現(xiàn)累計(jì)范圍<25%；2分：異常表現(xiàn)累計(jì)范圍25%～50%；3分：5%異常表現(xiàn)累計(jì)范圍51%～75%；4分：異常表現(xiàn)累計(jì)范圍>75%。各肺間質(zhì)改變?cè)u(píng)分之和即為肺間質(zhì)纖維化評(píng)分。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 相關(guān)性分析采用Pearson法，數(shù)據(jù)輸入SPSS18.0，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

IPF組患者FEV1為57.58±5.46、FVC為55.19±5.82、 FEV1/FVC為85.04±2.28；IPF組患者平均全肺纖維化評(píng)分為（2.26±0.43）分，Ⅰ級(jí)至Ⅳ級(jí)HRCT評(píng)分分別為1.76±0.35、2.06±0.64、2.85±0.87、4.99±0.82。

Pearson相關(guān)性分析示，CEA、CA19-9、CA15-3與患者FEV1及FVC均呈負(fù)相關(guān)，CEA、CA19-9、CA153、CA125與患者全肺纖維化評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05），AFP、NSE、Cyfra21-1、SCC與患者肺功能及全肺纖維化評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性（P>0.05）。見表4。

3 討論

IPF的實(shí)質(zhì)為彌漫性肺泡炎與肺泡結(jié)構(gòu)紊亂，其發(fā)生發(fā)展可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)有關(guān)，故多數(shù)研究均認(rèn)為，IPF是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。目前了解IPF患者疾病進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn)為肺組織病理，但臨床肺組織活檢實(shí)施率不足30%，隨著IPF與腫瘤的關(guān)系逐漸明確，近年來(lái)臨床愈發(fā)關(guān)注IPF患者血清腫瘤標(biāo)志物變化的觀察[10]。本研究IPF患者血清多數(shù)腫瘤標(biāo)志物呈現(xiàn)異常高表達(dá)，Ebi等[11]研究顯示但除CA15-3外，其他腫瘤標(biāo)志物尚未達(dá)到與肺癌患者一致水平。患者血清腫瘤標(biāo)志物上升的原因考慮與疾病發(fā)生機(jī)制有關(guān)：肺泡上皮細(xì)胞的持續(xù)損傷是引發(fā)肺纖維化發(fā)生與進(jìn)展的重點(diǎn)環(huán)節(jié)，而上述血清腫瘤標(biāo)志物可引發(fā)免疫、凝血纖溶、細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能失衡，誘導(dǎo)成纖維、肌成纖維細(xì)胞增殖、分化，加劇氧化應(yīng)激與上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致IPF患者肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶形成及細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度積聚等病理生理改變[12-13]。Herro等[14]發(fā)現(xiàn)，IPF患者接受肺移植治療后，其血清腫瘤標(biāo)志物水平呈下降趨勢(shì)，提示患者血清腫瘤標(biāo)志物主要來(lái)源于肺部，因此，腫瘤標(biāo)志物水平的差異可能能夠反映疾病嚴(yán)重程度。

本研究以肺功能、全肺纖維化評(píng)分作為疾病嚴(yán)重程度參考指標(biāo)，其中，肺功能被認(rèn)為是IPF患者預(yù)后不良的重要參考指標(biāo)[15]，而全肺纖維化評(píng)分主要反映肺纖維化和蜂窩肺程度，其評(píng)分升高多與上皮細(xì)胞持續(xù)損害、過(guò)度修復(fù)及大量凋亡有關(guān)[16]。通過(guò)相關(guān)性分析，可以發(fā)現(xiàn)，CEA、

CA19-9、CA15-3與患者肺功能呈負(fù)相關(guān)，而CEA、CA19-9、

CA153、CA125與患者全肺纖維化評(píng)分呈正相關(guān)（P<0.05），上述血清腫瘤標(biāo)志物均可反應(yīng)上皮細(xì)胞增殖、分泌狀態(tài)[17]，其中，CA125在細(xì)胞間相互識(shí)別、黏著及腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色，其水平升高表明組織受炎癥刺激甚至發(fā)生癌變，與此同時(shí)，CA125的持續(xù)增加可抑制T細(xì)胞增殖、影響自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，甚至造成免疫功能持久抑制[18]。因此， CA125水平升高往往伴隨著肺纖維化的加劇，一方面反映了IPF與肺癌的同源性，另一方面也為IPF的早期診斷、治療、病情評(píng)估提供參考。

綜上所述，IPF患者血清多數(shù)腫瘤標(biāo)志物呈高水平、高異常率表現(xiàn)，且部分腫瘤標(biāo)志物與患者肺功能、疾病嚴(yán)重程度具有密切關(guān)聯(lián)，據(jù)此綜合評(píng)估患者病情狀態(tài)對(duì)于診療方法的選擇具有重要意義，而針對(duì)腫瘤標(biāo)志物上升機(jī)制的基因治療或分子靶向治療有望為IPF患者的病情控制提供新的思路。

參 考 文 獻(xiàn)

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