涼血疏肝方治療雌激素受體陽性乳腺癌術后患者的療效分析

朱為康 李 雁 陳 旻 郭 鵬 陸俊駿

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·臨床研究·

涼血疏肝方治療雌激素受體陽性乳腺癌術后患者的療效分析

朱為康 李 雁 陳 旻 郭 鵬 陸俊駿

目的 探討涼血疏肝方對雌激素受體陽性乳腺癌術后患者的影響。方法 選取80例經病理檢查證實為雌激素受體陽性乳腺癌術后的患者，按照治療方案將患者分成兩組(每組各40例)，對照組予以枸櫞酸他莫昔芬片治療，觀察組在治療組的基礎上加用涼血疏肝方治療，觀察兩組患者治療前后雌二醇水平和子宮內膜厚度，治療后兩組患者血細胞分析、肝功能、腎功能有無異常，治療3個月后是否出現復發轉移。結果 治療前兩組患者雌二醇水平比較無差異[(243.78±54.50)pmol/L vs(252.16±63.35)pmol/L](P>0.05)；治療后觀察組雌二醇水平明顯高于對照組[(128.44±56.34)pmol/L vs(145.97±59.39)pmol/L](P<0.05)；治療前兩組患者子宮內膜厚度比較無差異[(5.22±1.65)mm vs(5.86±1.76)mm](P>0.05)，治療后對照組子宮內膜厚度明顯增厚(P<0.05)，觀察組子宮內膜厚度變薄(P<0.05)，兩組患者比較有差異[(4.27±1.43)mm vs(7.74±1.48)mm](P<0.05)；兩組均未出現嚴重的骨髓抑制、肝功能異常及腎功能異常，并且均未出現乳腺癌轉移復發的情況。兩組患者不良反應比較差異有統計學意義(χ2=6.135，P=0.013)。結論 涼血疏肝方能有效減輕枸櫞酸他莫昔芬治療引起的副作用，并且無明顯毒副作用，值得在臨床上推廣使用。

涼血疏肝方；乳腺癌；雌二醇；子宮內膜厚度

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:,903～906)

乳腺癌是女性人群中常見的1種惡性腫瘤，根據世界衛生組織國際癌癥研究中心統計，2008年全球女性乳腺癌新發病例為138萬[1]，而在我國乳腺癌病人中雌激素受體陽性乳腺癌占據著一半以上的比例。目前在臨床上此類病人大多服用枸櫞酸他莫昔芬治療，但是枸櫞酸他莫昔芬的副作用是影響患者治療的重要因素，如何減輕其副作用已成為目前臨床上1個重要問題[2]。我科以紫草為主的涼血疏肝方治療雌激素受體陽性乳腺癌病人，并且取得了較好的療效，現報告下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院在2014年1月至2016年1月收治的80例經病理檢查證實為雌激素受體陽性乳腺癌術后的患者。入選標準：①所有患者予以手術治療后均行病理檢查，結果證實為乳腺癌；②術后免疫組化ER陽性和(或)PR陽性；③體力狀況評分卡式評分結果均大于80，并且預計生存期大于1年的患者；④未合并心肺肝腎等重要臟器功能障礙；⑤白細胞≥4.0×109/L，絕對粒細胞計數≥2.0×109/L，血紅蛋白≥10 g/L，總膽紅素≤30 μmol/L，谷丙轉氨酶≤40.0 U/L，谷草轉氨酶≤40 U/L，肌酐≤130 mg/dl，尿素氮≤7.14 mmol/L；⑥無子宮相關疾病史及切除術史。排除標準：①不符合納入標準者；②對涼血疏肝方及枸櫞酸他莫昔芬過敏患者；③患者合并其他感染、嚴重的內科疾病或是有腦部腫瘤未得到控制患者；④患者臨床資料不全影響療效判定患者。將患者按治療方案分為兩組，對照組40例女性患者，年齡40～60歲，平均年齡(51.71±5.26)歲，絕經前27例，絕經后13例，其中浸潤性導管癌25例，浸潤性粘液腺癌8例，浸潤性小管癌6例，浸潤性小葉癌1例；TNM分期：ⅠA期 7例 、ⅡA期8例、ⅡB期6例、ⅢA期10例、ⅢB期4例、ⅢC期5例。觀察組40例女性患者，年齡41～62歲，平均年齡(52.13±6.01)歲，絕經前25例，絕經后15例，其中浸潤性導管癌24例，浸潤性粘液腺癌7例，浸潤性小管癌7例，浸潤性小葉癌2例；TNM分期：ⅠA期8例 、ⅡA期7例、ⅡB期7例、ⅢA期9例、ⅢB期5例、ⅢC期4例。兩組患者在年齡、腫瘤分期及病理診斷方面比較無差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組予以枸櫞酸他莫昔芬片(上海復旦復華藥業有限公司，批號：H31021545，規格：10 mg)治療，用法：每次10 mg口服，每天2次，持續3個月，觀察組在對照組的基礎上加用涼血疏肝方顆粒劑治療(江陰天江藥業有限公司)，藥物組成：紫草30、柴胡10、白芍15、人參15、白術10、川芎9。用法：每次一劑沖水口服，每天2次，持續3個月。

1.2.2 觀察指標 所有患者在治療前、后均進行CT、B超及骨掃描等檢查，并予血細胞分析、肝功能、腎功能、外周血雌二醇檢查。兩組患者中未絕經患者于月經后第3天與外周血雌二醇檢測，月經結束后第3天行彩超檢測子宮內膜。觀察兩組患者治療前后雌二醇水平的均值、子宮內膜厚度的均值，治療后兩組患者血細胞分析、肝功能、腎功能有無異常，治療3個月后是否有出現乳腺癌的復發轉移及不良反應情況。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療前雌二醇表達水平及子宮內膜厚度情況比較

治療前兩組患者雌二醇水平比較無差異(P>0.05)，治療后觀察組雌二醇水平下降程度明顯高于對照組(P<0.05)；治療前兩組患者子宮內膜厚度比較無差異(P>0.05)，治療后對照組子宮內膜厚度明顯增厚(P<0.05)，觀察組子宮內膜厚度變薄(P<0.05)，兩組患者比較有差異(P<0.05)，對照組中3例因子宮內膜增厚超過10 mm退出治療，見表1。

表1 兩組患者治療前雌二醇表達水平及子宮內膜厚度情況

注：*表示與對照組治療前比較，P>0.05；#表示與對照組治療后比較，P<0.05。

2.2 兩組患者其余觀察指標

兩組均未出現嚴重的骨髓抑制、肝功能異常及腎功能異常，并且兩組患者在治療3個月后未發現乳腺癌轉移復發的現象。

2.3 兩組患者不良反應情況比較

觀察組患者出現不良反應情況明顯輕于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者不良反應情況比較/例

3 討論

據相關資料表明，2008年全球女性中新發的乳腺癌有138萬，發病率占女性惡性腫瘤的22.9%。我國每年女性乳腺癌發病約為16.9萬，而死亡人數約占4.5萬[3]。歐美等發達國家的乳腺癌死亡率自1987年后呈下降趨勢，而與之相反我國的乳腺癌死亡率從20世紀70年代升幅為36.10%，乳腺癌對我國女性健康造成了巨大的威脅[4]。

乳腺癌在國際上的治療已經全面進入分子分型的時代，目前主要是采取分子分型方法劃分乳腺癌，目前國際上已經進一步將乳腺癌基于DNA微陣列技術和多基因RT-PCR定量檢測的方法結合免疫組化細分為LuminalA型(ER和(或)PR陽性、HER2陰性、Ki-67陽性指數<14%)、luminalB型(ER和(或)PR陽性、HER2陽性和(或)Ki-67陽性指數>14%)、HER-2過表達型(ER陰性、PR陰性、HER2陽性)、基底細胞樣型(ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/6和/或EGFR陽性)和未分類型(ER陰性、PR陰性、HER2陰性、CK5/6陰性 EGFR陰性)5個分型[5-6]，并且根據各型乳腺癌不同發病及預后特點進行不同的治療方案以進一步提高療效。目前西醫對于乳腺癌的治療近年來取得了巨大的進展。以內分泌藥物、化療藥物及靶向藥物應用結合分子亞型的個體化乳腺癌患者治療使乳腺癌的復發率及5年生存期取得了進步。

在我國雌激素受體陽性乳腺癌患者占乳腺癌患者總數的一半以上，相關資料報道5項大樣本的乳腺癌分子分型分布的研究結果基本一致，我國女性乳腺癌病例中,Luminal A型的占50%～55%,Luminal B型占10%～15%,三陰型乳腺癌占 15%～20%[7-8]。雌激素受體陽性乳腺癌是雌激素依賴型乳腺癌，雌激素水平越高患者的乳腺癌復發風險就越高，這一類乳腺癌患者以抗雌激素類藥物治療為主?？勾萍に仡愃幬锿ㄟ^與雌二醇競爭細胞表面的雌激素受體，使乳腺癌細胞停滯于G1期，抑制乳腺癌的生長[9]。臨床研究表明雌激素受體陽性乳腺癌患者在接受內分泌治療同時雌激素水平越低其預后越好[10]。

枸櫞酸他莫昔芬是抗雌激素類藥物的代表藥物，雌激素受體陽性乳腺癌術后患者的內分泌治療的金標準是枸櫞酸他莫昔芬維持5年，對ER陽性乳腺癌患者,他莫昔芬輔助治療可使年復發率降低39%，年死亡率降低31%[11]。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南指出[12]，ER或PR陽性細胞數≥1%均認為 ER(+)或 PR(+)，有相關內分泌治療指針，如論患者的年齡、淋巴結狀態或是應用了輔助化療，均可考慮使用內分泌輔助治療。枸櫞酸他莫昔芬是臨床上用于乳腺癌內分泌治療的基石一直在不斷的研究及發展中，在2013美國臨床腫瘤協會年會(ASCO)[13]中來自英國的一項關于乳腺癌治療的大型臨床試驗對比研究了服用枸櫞酸他莫昔芬10年與5年后患者的癌癥再發風險和死亡風險，最終的研究結果表明連續使用枸櫞酸他莫昔芬10年效果優于使用5年，可以將患者的死亡率再降低50%。但是枸櫞酸他莫昔芬的副作用一直困擾著臨床醫生及病患，特別是長期口服枸櫞酸他莫昔芬會增加子宮內膜息肉、子宮內膜不典型增生及子宮內膜癌等病變的發生率，導致很多病患因子宮內膜病變不得不放棄內分泌治療[14]。目前西藥對于枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內膜病變的副作用無有效的預防手段，如何運用中醫中藥降低枸櫞酸他莫昔芬造成的子宮內膜病變的副作用，使病人能順利的完成5年內分泌治療是目前需要解決的問題[2]。

我科在多年臨床經驗的基礎上擬涼血疏肝方，涼血疏肝方以涼血疏肝健脾抗瘤為治則，組成由紫草30、柴胡10、白芍15、人參15、白術10、川芎9等組成。 紫草為本方君藥，紫草的功效是清熱涼血，具有抗腫瘤、殺菌抗病毒、抗生育、保肝和免疫調節等多種作用，紫草能夠降低血清促卵泡激素( FSH) 和黃體生成素 ( LH) 水平，以達到降低雌激素的目的[15-16]。紫草素能通過PI3K/AKt通路促進乳腺癌細胞的自噬、活化MAPK相關通路誘導腫瘤細胞凋亡發揮抗腫瘤的作用，這與乳腺癌內分泌治療的目的不謀而合[17]。柴胡、白芍是本方臣藥，是柴胡疏肝散的主藥，對于治療乳腺癌有一定的療效。柴胡疏肝解郁，行氣散結，柴胡多糖可促進造血干細胞向淋巴細胞分化，增強巨噬細胞吞噬能力，誘生干擾素，激活免疫機能，白芍柔肝養血斂陰，與柴胡配合一散一收使肝氣條達[18]。人參、白術為本方佐藥，健脾益氣、燥濕化痰，增強機體免疫力[19]。人參的有效成分人參皂普Rg3在聯合三苯氧胺對乳腺癌治療中顯示出抗血管生成協同作用，可有效抑制乳腺癌腫瘤生長。川芎為使藥，川芎為血中之氣藥、既可活血又可行氣，又可下調經水，為婦科要藥，其歸于肝膽經起引經藥作用。諸藥合用，共奏涼血疏肝、健脾抗瘤之功效[20]。

根據本實驗的研究結果顯示，涼血疏肝方配合枸櫞酸他莫昔芬能有效的降低患者的雌激素水平，并且有效的減少子宮內膜增厚發生率，防止患者因枸櫞酸他莫昔芬的副作用而推出內分泌治療。并且涼血疏肝方對血常規、肝腎功能等指標沒有明顯的毒副作用，且能降低因枸櫞酸他莫昔芬帶來的副作用，臨床使用安全有效，是臨床上針對雌激素受體陽性乳腺癌患者進行中西結合治療提高療效的有效手段。

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(編輯：吳小紅)

Clinical Study of Efficacy of Liangxue Shugan Decoction for Estrogen Receptor Positive Patients with Breast Cancer after Surgery

ZHUWeikang,LIYan,CHENMin,etal.

ShanghaiHospitalofTraditionalChineseMedicineAffiliatedShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai，200122

Objective To investigate the efficacy of Liangxue Shugan decoction for estrogen receptor positive patients with breast cancer after surgery.Methods 80 patients with pathologically confirmed estrogen receptor positive breast cancer were divided into the control group and the observation group according to the treatment regimen,each with 40 cases.The control group were given tamoxifen citrate tablets treatment and the observation group were given Liangxue Shugan decoction on the basis of the control group.The levels of estradiol,endometrial thickness were observed before and after therapy and the blood cells,liver function,kidney function without exception,whether metastasis of breast cancer recurrence after 3 months of treatment were observed and compared between the 2 groups.Results The levels of estradiol in the 2 groups before treatment showed no difference [(243.78 ± 54.50) pmol/L vs (252.16±63.35) pmol/L](P>0.05).After treatment,the estradiol level in the observation group was significantly lower than that of the control group [(128.44±56.34) pmol/L vs (145.97±59.39) pmol/L](P<0.05).The endometrial thickness between the 2 groups of patients before treatment had no significant difference[(5.22±1.65) mm vs (5.86±1.76) mm](P>0.05),and after treatment,the control group was significantly thicker than before treatment (P<0.05),the observation group was thinner(P<0.05),there were differences between the 2 groups [(4.27±1.43) mm vs (7.74±1.48) mm](P<0.05).There were no severe bone marrow suppression,liver dysfunction and renal dysfunction,and there had no breast cancer metastasis and recurrence.The adverse events between the 2 groups had statistically significant differences (χ2=6.135,P=0.013).Conclusion Liangxue Shugan decoction in the treatment of estrogen receptor-positive patients with breast cancer after surgery can significantly reduce the side effects caused by tamoxifen citrate therapy,without significant side effects,which is worthy of clinical application.

Liangxue Shugan decoction;Breast cancer;Estrogen;Endometrial thickness

上海市科學技術委員會科研計劃項目(編號：16401931500)；上海中醫藥大學預算內項目(編號：2014YSN63)

200122 上海中醫藥大學附屬上海市中醫醫院

李 雁

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.009

R737.9

A

1001-5930(2017)06-0903-04

2017-01-10

2017-04-10)