酒精性骨質疏松的研究現況分析

胡細連

【摘要】 長期慢性飲酒可致多種疾病發生。酒精可干擾骨代謝，損害骨骼系統引起骨質疏松，導致骨折，為家庭帶來沉重經濟負擔。酒精性骨質疏松（alcohol-induced osteoporosis）為繼發性骨質疏松，亦為低轉換型骨質疏松，是指因人體長期大量飲酒引起骨量丟失、骨微觀結構退化致使骨脆性增加的一種全身性骨骼疾病。本文就酒精性骨質疏松的研究現況進行分析，對酒精性骨質疏松的細胞分子生物學機制、動物模型、治療手段等方面的最新研究進展作一闡述。

【關鍵詞】 酒精； 骨質疏松； 骨折

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.17.085 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）17-0162-03

骨質疏松常見于60歲以上的老年人，多見于女性。吸煙、酗酒是引起男性骨質疏松的主要罪魁禍首。骨質疏松發病率正逐年增加，目前我國約有9000萬骨質疏松患者[1]。髖骨骨折是其最嚴重的并發癥，可造成殘疾。根據病因，可分為原發性和繼發性兩大類，原發性骨質疏松，如老年性骨質疏松、絕經后婦女骨質疏松等，繼發性骨質疏松，如酒精性骨質疏松等。飲酒是世界范圍內的一大公共衛生問題。據調查顯示，我國飲酒者比例中男性占84.1%，女性占23.9%[2]。大量研究證實，酗酒的年輕人骨密度僅相當于絕經后婦女，因此飲酒引起的酒精性骨質疏松值得引起重視。酒精性骨質疏松病理變化、發病機制與老年性骨質疏松、絕經后婦女骨質疏松不盡相同。酒精性骨質疏松正漸漸成為國內外學者的一個研究方向。

1 飲酒量與酒精性骨質疏松

1965年有學者首先發現過度飲酒者尸體標本中非脂肪骨量明顯降低[3]，越來越多的學者開始研究酒精與骨質疏松的關系。飲酒史≥（10±2）年，飲酒量≥80 g/d可致骨質疏松的作用毋庸置疑[4]，但因酒精飲品的多樣性、不同地區飲酒水平的差異性，以及年齡、遺傳等不同因素的影響，適量與過量飲酒的界限目前尚無具體的界定。目前多數研究者認為，男性飲酒10～40 g/d，女性飲酒10～30 g/d，每周飲酒5～6 d為適量，超過即為過量。各類酒精飲料折合純酒精的計算方法可參照2010年中國慢性病及其危險因素檢測報告[5]。

2 酒精性骨質疏松的病理學

2.1 酒精性骨質疏松的病理變化

長期過量飲酒致酒精性骨質疏松的基本病理變化為骨量減少，骨基質、骨礦物質等含量減少；骨皮質變薄，功能正常的骨組織細胞成分減少，而脂肪成分相對增加；骨皮質變薄，骨小梁體積變小、數量減少，髓腔明顯擴大，并且常被脂肪組織填充；破骨細胞數量、功能與正常相差不大；骨脆性增加，骨生物力學性能降低。

2.2 酒精對骨密度的影響

長期過量飲酒可損害骨骼系統、增加骨折風險目前已成為共識[6-8]。骨質量是骨折風險的一個重要因素。酒精可直接影響成骨細胞，亦可通過損害肝功能、改變維生素D和鈣的代謝等機制間接影響骨密度[9-12]。據統計，長期過量飲酒可增加髖部、脊椎、股骨、腕部、肋骨及前臂遠端等多處骨折的風險。由于酗酒者骨重建修復能力下降，骨折愈合慢，并發癥多發，死亡率相應增加[13]。Laitinen等[14]學者發現將年齡、體重作為協變量進行分析后，數據表明酗酒者腰椎、股骨頸等BMD顯著低于不飲酒者，并且隨著酗酒持續時間的增加、差異更顯著。

大多數研究著重于男性長期過量飲酒對BMD的影響，對女性酗酒者的流行病學研究顯示，酒精對于年輕女性的危害更甚于絕經后老年女性的危害，絕經后女性適量飲酒可改善BMD、減少骨折風險。針對非臥床老年女性的研究顯示，酒精攝入量11～29 g/d的飲酒者股骨大轉子BMD顯著高于不飲酒者，酒精攝入量>30 g/d者全身骨BMD顯著低于不飲酒者，而酒精攝入量<10 g/d者股骨大轉子BMD無顯著變化[15]。研究證實輕中度飲酒可減少骨量丟失、改善骨健康，甚至能提高絕經后女性的BMD，而過量飲酒則可增加骨量丟失。臨床數據顯示，高加索女性飲酒者的股骨頸、腰椎BMD均低于非飲酒女性，亦低于戒酒女性，表明戒酒有益于BMD的回升；但有酒精依賴史的女性骨折風險仍可高達10%[16]。

有學者研究了不同酒精含量的飲品（啤酒、烈酒、紅酒）對BMD和骨折風險的影響，結果顯示，酒精含量較低的啤酒對BMD的降低作用最為顯著，并對骨折風險的增加最為明顯[17]。

3 發病機制

骨質疏松發生發展與骨代謝相關激素、營養、遺傳、物理、環境等因素相關，其發病機制尚不明確。與非酗酒者相比，酗酒者骨折風險增加，骨折后愈合較遲。三種主要類型的細胞在骨重建中形成藕聯作用：骨細胞、成骨細胞、破骨細胞。酒精的主要成分為乙醇，對骨細胞有直接毒性作用，其代謝產物，如乙醛，可與蛋白質形成穩定的毒性復合物存在于組織中，產生間接毒害作用。研究提示，乙醇、乙醛均可抑制酗酒者骨髓中成纖維細胞集落形成數量[18]。目前研究表明酒精引起骨質疏松的發病機制可能為以下途徑：（1）作用于成骨細胞，減少骨形成；（2）作用于破骨細胞，增強骨轉化；（3）作用于前體細胞，抑制其分化為成骨細胞；（4）通過影響蛋白質代謝、肝功能、內分泌等其他途徑。

3.1 酒精對成骨細胞的影響

在骨骼系統中，成骨細胞的骨形成作用與破骨細胞的骨吸收作用保持動態平衡。研究證實，骨形成的減少、骨吸收的增加與骨質疏松的發生有密切關系。并且，酒精性骨質疏松所致的骨形成減少作用更甚于骨吸收增加作用。骨髓干細胞分化成的成骨細胞是參與骨形成、骨重建的重要功能細胞，成骨細胞具有分裂增殖、產生骨基質、分泌多種生物活性物質等功能。為保持血液中骨礦物質的平衡，骨重建不斷發生。長期過量飲酒可抑制成骨細胞基因表達、抑制成骨細胞增殖，下調ALP、Ⅰ型膠原、骨鈣素等骨形成過程中特異性標志物的表達，以至骨形成率降低，如類骨質生、成骨減少、骨礦化障礙等；還可抑制前體細胞分化為成骨細胞、抑制新骨形成，并促進脂肪形成[19]。人體試驗、動物實驗及體外實驗表明，酒精對成骨細胞活性的毒性作用呈劑量依賴性[20]。

此外，酒精還可通過抑制相關生長因子的分泌影響成骨細胞功能。臨床數據發現，慢性飲酒者血清和組織中胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）表達水平低于正常人群[21]。IGF-Ⅰ是多組織來源的營養因子，在正常人體骨骼中具有較高含量，可調節未成熟細胞向成骨細胞分化，是參與骨形成的重要調節因子。IGF-Ⅰ可通過自分泌、旁分泌等途徑與胰島素樣生長因子-Ⅰ受體（IGF-ⅠR）結合并激活IGF-ⅠR，促進成骨細胞的增殖、分化。而酒精可阻斷IGF-ⅠR酪氨酸激酶的活化。大鼠骨小梁分離培養的成骨細胞經7周間歇性接觸乙醇可改變成骨細胞分泌的調節因子的含量，TGF-β1分泌減少，TNF-α、IL-6分泌增多[22]。

3.2 酒精對破骨細胞的影響

破骨細胞骨吸收功能活躍是骨質疏松的病理生理機制之一，因酒精以減少骨形成作用為主，增加骨吸收為輔，并且破骨細胞不易獲得、培養，故酒精對破骨細胞的影響研究甚少。有證據顯示，酒精能刺激破骨細胞活性，促進骨吸收，引起成骨抑制，導致骨丟失[23]。而部分文獻則提出相反觀點或認為無此影響。該不一致性與酒精攝入劑量、持續時間、人或動物的年齡及肝臟疾病的嚴重程度有關。據報道，酒精可通過IL-6介導核因子κB受體活化因子配體（RNAKL）mRNA表達上調，促進骨吸收、造成骨丟失[24]。SD大鼠經乙醇飼喂后，免疫組化以及RT-PCR結果表明TNF-α、IL-1β表達上調[25]。這些因子被認為參與酒精性骨質疏松的發生發展。

3.3 酒精對骨髓基質細胞（MSCs）的影響

有實驗表明，酒精濃度在體外達到0.04%～0.6%即可抑制MSCs的增殖；其代謝產物乙醛在血液中濃度達0.004%～0.02%時亦表現出MSCs的抑制作用。MSCs在不同培養條件下可向不同細胞分化，MSCs在成骨細胞、脂肪細胞之間可呈現反向分化。酒精可呈時間、劑量依賴性促進MSCs向脂肪細胞分化。酒精促進MSCs成脂分化的機制可能為過氧化物酶增殖子活化受體（PPAR-γ2）的基因表達水平上調[26]。最新研究顯示，長期慢性飲酒可通過調節PI3K/AKL/mTOR信號通路抑制小鼠骨髓MSCs定向分化，mTOR阻斷劑雷帕霉素可改善乙醇處理后小鼠的骨量缺乏[27]。

3.4 酒精對內分泌的影響

除了對成骨細胞、破骨細胞、骨髓基質干細胞等的抑制作用外，酒精還可通過影響基質調節激素如鈣-Vit D軸、甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素及性激素等的代謝從而導致骨質疏松。飲酒過量者多有鈣、磷、鎂、鋅、維生素D、蛋白質等營養物質攝入不足和吸收不良。酒精對腎臟1α羥化酶的抑制作用可導致飲酒過量者體內Vit D、1，25-（OH）2-D3降低。并且酒精也可抑制甲狀旁腺功能，PTH分泌減少，進一步加重Vit D、鈣的代謝障礙。酒精還可抑制性腺，減少睪酮合成。同時，酒精能促進皮質類固醇激素的釋放，直接抑制骨形成，間接促進骨吸收。此外，長期慢性飲酒者多伴有高膽固醇、高脂，加速血管硬化，可致小血管過早閉塞。血供不足進一步加重酒精對骨骼系統的損害。

4 動物模型

動物模型是研究各類疾病的重要手段。常用于骨質疏松造模的動物有大鼠、小鼠、兔、豬、狗、羊及非人類靈長類動物[28]。用于誘發骨質疏松的造模方法有去勢造模、藥物造模等誘發性動物模型，以及轉基因動物模型。制造酒精性骨質疏松模型的方法多為口服、腹腔注射酒精等。大鼠因其能在較短時間內達到骨重建的動態平衡，廣泛應用于骨質疏松研究中，主要有SD大鼠、Wistar大鼠。

5 酒精性骨質疏松的治療手段

酒精性骨質疏松的治療尚無公認的良好方案，戒酒是其首要治療方法，然而酒精依賴者往往難以戒斷。防治骨質疏松的藥物目前有骨礦化促進劑、骨吸收抑制劑、骨形成促進劑及中藥等。在藥物治療的同時，需避免飲酒過量、吸煙等不良生活習慣，適度運動鍛煉，在飲食上保證充足的鈣、維生素、蛋白質的攝入。近年來，抗sclerostin 藥物、組織蛋白酶K抑制劑、植物提取物異黃酮類物質等新藥備受關注[29-31]，具有良好前景。

酒精性骨質疏松的發病機制研究多集中于酒精對MSCs、成骨細胞、破骨細胞等方面，具體分子生物學機制有待于深入研究，如基因多態性。理想的酒精性骨質疏松動物模型、酒精性骨質疏松的治療方法等均值得深入探討。

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