國外腫瘤免疫治療監管對中國的啟示

劉永軍+程雨晴+王巖

[摘要] 腫瘤免疫治療近年來取得重要進展，但由于中國目前相關制度不完善，缺乏標準化和規范化的生產治療程序，導致腫瘤免疫治療行業處于混亂的局面。本文運用文獻分析以及實證分析方法，結合國際先進的腫瘤生物治療研究和監管狀況，為中國相關政策提供參考。研究發現，美國和歐洲的腫瘤免疫治療產品均由國家藥品監管局監管，從臨床試驗、生產到有效性評估都有嚴格的規范體系。日本則采用雙軌制模式管理。建議中國腫瘤免疫治療的具體規范和標準盡早出臺，管理職責詳細落實到部門，放權第三方監督執行。

[關鍵詞] 腫瘤；免疫治療；政策；生物治療

[中圖分類號] R730 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（b）-0169-04

[Abstract] Tumor immunotherapy has made important progress in recent years， but still be a chaotic situation because of the imperfection of related system and lack of standard production and treatment procedures in China. To improving tumor immunotherapy regulations， this paper analyzes tumor immunotherapy policies at present， and studies international advanced biological therapy research and regulatory conditions by the methods of literature analysis and empirical analysis. Studies have found that in United States and Europe， tumor immunotherapy products are both regulated by corresponding biological product management offices which belongs to state drug administration， they have a strict standard system from immunotherapy clinical trials， productions and effectiveness assessments. On the other hand， Japan adopts double-track mode. The paper here suggests that treatment codes and standards of tumor immunotherapy should be issued as soon as possible， and delegate third party to supervise the strictly implement.

[Key words] Tumor； Immunotherapy； Policy； Biological therapy

惡性腫瘤是目前全球主要的死亡原因之一，已成為嚴重危害人類生命健康、制約社會經濟發展的一大類疾病。腫瘤免疫治療在一定程度上能提高患者帶瘤生存質量和生存時間，在歐美等發達國家已經得到相當的重視和發展，然而中國卻因為對腫瘤免疫治療監控和管理不完善形成魚龍混雜的市場，屢次導致患者上當受騙，加重醫患矛盾，嚴重阻礙腫瘤免疫治療研發進展[1]。對腫瘤免疫療法的相關制度進行完善和監管，不僅是社會政治、經濟發展使然，更是為公眾健康水平的提高做貢獻。

腫瘤免疫療法作為除手術、放療和化療之后的第四大治療方法，其核心是增強機體對腫瘤細胞的殺傷能力[2]，主要分為主動免疫療法和被動免疫療法[3]。腫瘤的主動免疫療法是用抗原性的腫瘤疫苗刺激患者免疫系統產生針對腫瘤特異性抗原的免疫應答，可以較好地預防腫瘤復發和轉移，尤其針對術后微小的轉移瘤灶和隱匿瘤[4]。而腫瘤的被動免疫療法則是給機體輸注外源性免疫效應物質，激發機體免疫功能，進而發揮治療作用，主要包括抗腫瘤導向治療和腫瘤過繼性免疫治療[5]。

1 中國腫瘤免疫治療監管現狀

2009～2016年間中國對腫瘤免疫治療的相關監管措施，見表1。

盡管原衛生部/衛生計生委制訂上述管理辦法，明確腫瘤免疫治療的分類，卻始終沒有出臺相應的管理細則，導致其監管一直處于模糊地帶。部分商家唯利是圖，利用法規和監管的空白隨意設立腫瘤生物治療科室，夸大腫瘤免疫治療效果的宣傳以牟取暴利[6]。自《自體免疫細胞（T細胞、NK）治療技術管理規范》將免疫細胞治療技術列入第三類醫療技術并允許首批臨床應用以來，已有百余家三甲醫院開展該項技術，且有明確的收費標準，部分省市進入醫保和新農合。腫瘤免疫細胞治療在國內開展活躍，即使在經濟不發達的省份同樣有所發展[7]，收費方式不盡相同，見表2。

2 國外生物療法監管與應用現狀

2.1 美國腫瘤生物制品監管現狀

作為科研大國，美國對腫瘤免疫治療的投入和支持全球領先。美國食品藥品監督管理局（FDA）為了促進腫瘤生物治療行業的研究與發展，在制度與法規上對生產研發單位給予引導和支持。FDA生物制劑評價和研究中心（CBER）主管生物制劑領域，腫瘤疫苗和免疫療法則由其下屬的細胞、組織、基因治療辦公室（OCTGT）負責，采取分級分類管理模式，從采集到風險評估，對每一步都進行明確的界定，按照風險的高低進行分類管理。同時，CBER擁有一支專業的科學家骨干隊伍，包括生物學領域實驗室及非實驗室專家，其主要工作職責是在聯邦法律的背景下，合理合法地監管生物制劑產品生產研發，引導生物制劑產業良好發展。

FDA對腫瘤生物治療產品的監管重點體現在兩個方面[8]：①生產規范和質量標準。對腫瘤生物產品的生產規范和質量標準進行重點監管，即從源頭把控產品質量。首先，控制生物產品的細胞組成至關重要，以避免不明確的細胞成份影響產品性能；其次，生產過程嚴格無菌，鑒于產品的生物特性，易受微生物污染，因此生產過程的無菌控制以及成品的微生物檢查至關重要；最后，FDA提倡建立產品流向追蹤鏈條，以便隨時能掌握產品流向[9]。②臨床試驗。為保證安全，細胞和基因療法臨床試驗的質量應時刻監控。這類臨床試驗的難點在于選擇恰當的研究群體、最佳端點和統計臨床效益示范的評價，并且需要臨床前研究的數據證明藥品的毒理和藥理特性來證明該藥的安全性。FDA發布關于細胞和基因治療產品臨床試驗早期階段指南，以指導產品申請人合理設計臨床試驗。

FDA在保證公眾用藥安全健康的前提下，規范腫瘤生物治療產品的生產和使用，其出臺的相關指導文件、開發的創新工具，目的在于促進生物治療產業的發展，促進腫瘤預防性和治療性疫苗的創新性研發。

2.2 歐盟生物產品監管現狀

歐盟藥監部門針對腫瘤免疫治療設有專門治療委員會及相應管理專家，對各類細胞治療進行科學的評估，準許、變更、終止、撤回均有一套標準流程。細胞免疫療法在歐洲得到良好的支持和發展[10]，2006年歐盟藥監局針對細胞免疫療法效能評估發布了指南（Guideline on potency testing of cell based immunotherapy medicinal products for the treatment of cancer）[11]，針對細胞免疫產品的效果進行評價和測量。DC抗原載體和T細胞過繼轉移療法被歸類為體細胞療法，因此適用于體細胞指南（Directive of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use）[12]。在歐洲，腫瘤免疫治療有被列為藥品管理和使用的趨勢，相關監管制度見表3。然而目前的監管政策與指南尚未跟上產品發展步伐，亟需更新相關指南[13]。

通過對芬蘭、荷蘭、瑞典、英國的醫療技術評估進行對比和分析，研究認為這些國家相關國家機關或社會機構在醫療技術評估和準入方面起到了積極的作用[13]。芬蘭的衛生技術評估所，通過提供方法學、經費和技術支持，參與全芬蘭的評估項目，其合作伙伴包括大學、醫院、健康中心和其他多種機構。荷蘭《醫院供應法》第18條授權政府直接控制醫院提供的技術服務，給予衛生部長發放高技術服務數量許可證的權力，并設立醫學調查基金，每年撥款3600萬盾用于評估各類新老醫療技術。瑞典衛生技術評估委員會關注的不僅僅是醫療技術，還包括不同技術、手段以及疾病的預防、診斷、治療等各方面的經濟、倫理和社會學問題，以及有效地傳播衛生技術評估結果。英國衛生技術評估協調中心向技術評估委員會、顧問組和用戶發布意見征集報告，以指定專項研究，回答相關問題，結果以報告形式出版。各國的醫療技術準入、評估制度在發揮積極作用的同時，由于制度本身存在的不確定性，仍需要制度的不斷發展和完善。

2.3 日本腫瘤免疫治療監管體制

日本主要采用雙軌制的管理理念，既接納把腫瘤免疫治療當成藥品類進行申報，也可按照先進治療技術標準啟動臨床試驗，當然二者臨床前研究同樣需要規范完備[14]。從創新技術的層面進入臨床，以先期的預實驗方式申請，如果安全有效，則可再次按照藥品方式和渠道進行申報，即兩個途徑均可進入臨床試驗的雙軌制。同時，為了刺激醫療經濟的發展，推動腫瘤免疫細胞治療在臨床的應用進度，日本新政規定，腫瘤免疫細胞治療完成一期臨床便可上市銷售[15]。

3 建議

長期以來，我國把干細胞治療這類作用機制復雜的治療方法歸類為第三類醫療技術，由衛生計生委主管，指定第三類醫療技術臨床應用審核機構進行審核的模式進行監管，旨在保障醫療質量和醫療安全。但在實際臨床推廣過程中，卻出現技術的濫用、診療項目雜亂、醫療機構自行開診、政府審批監管職責含糊等情況，正規研發的產品申報審批程序困難重重，甚至停滯，衛生計生委的“不作為”直接導致很多生物治療的課題進程滯后，嚴重影響了人們生命健康。因此，完善我國腫瘤免疫療法相關法規，促進干細胞療法研究向臨床成果轉化迫在眉睫。

3.1強化腫瘤免疫治療的管理

腫瘤免疫治療是一項醫療技術，從技術方法及國際管理經驗角度，應主要由國家食藥監局（CFDA）監管，但其不完全是藥品，尤其是被動免疫療法，不能完全照藥品的監管模式來管理[16]。目前已經開展腫瘤免疫治療項目的醫療機構需要重新審核其臨床資質，嚴格準入管理，規范市場活動。監管部門管理職責根據實際情況細分，具體落實到部門、人員身上，提高監督力度、嚴格執行相關管理規定[17]。

3.2 制訂統一標準和規范

腫瘤免疫治療需要將人體提取的免疫細胞經實驗室處理、修飾、擴增、鑒定后再回輸給人體，其中涉及到的每一步都要有權威的執行標準。擴增所得的免疫細胞制劑應與所有藥品一樣，做到“安全、有效、質量可控”。生產制備環節需要在具有生產質量管理規范條件的企業實驗室中完成，由專業配送公司配送到臨床醫生手中。每例患者每批次的細胞制劑就相當于一個批號的藥品，其質量控制應最大化地在生產過程中實現[18]，因此需要制訂出統一的標準和規范為臨床治療做為參考，嚴格規范臨床治療行為。

3.3 放權第三方監督

為深化落實簡政放權，加大監督管理力度，腫瘤免疫治療的管理應鼓勵第三方監督。作為獨立的實體，第三方可以以居中裁判的立場參與進來，定期組織專家對相關醫藥企業、醫療機構進行突擊檢查，確保其治療流程符合標準和規范[19]。另外，公眾參與也是制度合法性的來源和根據。社會公眾作為腫瘤免疫治療的直接關聯人，更容易發現細微、潛在的問題，通過合理合法的途徑將問題及時曝光處理，能有效預防問題發生、保障患者利益[20]。

綜上所述，中國腫瘤免疫治療整體處于研發初期階段，在研發和渠道儲備上有待進一步深化。國內技術儲備多數停留在非特異性免疫，特異性免疫治療技術仍相對處于初期階段。要推動我國生物治療產業的發展，當務之急就是要加強主管部門與相關領域的溝通合作，消除誤區，結合國內外現有法規以及生物治療自身的特點，制訂適合我國腫瘤免疫治療監管的法規，加快我國腫瘤免疫治療技術進入臨床驗證的速度，為腫瘤患者帶來福音。

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（收稿日期：2017-01-15 本文編輯：程 銘）