多西環素在兒童大環內酯類耐藥支原體肺炎治療中的療效分析

許鑫松 朱 焰 袁琛 葉洪舟

多西環素在兒童大環內酯類耐藥支原體肺炎治療中的療效分析

許鑫松 朱 焰 袁琛 葉洪舟

目的 觀察多西環素治療大環內酯類耐藥性支原體肺炎的臨床療效。方法 選取＞8歲臨床確診為大環內酯類耐藥支原體肺炎患兒105例，分為對照組（n=53）與觀察組（n=52），對照組使用阿奇霉素10mg/（kg·d）口服，觀察組使用多西環素2mg/（kg·d），首日劑量加倍，比較兩組患兒治療有效率及用藥后體溫恢復時間、咳嗽明顯好轉時間、肺部啰音消失時間及甲潑尼龍使用率等指標。結果 對照組治愈、有效34例（64.2%），觀察組治愈、有效48例（92.3%），兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組用藥后體溫恢復時間、用藥后咳嗽明顯好轉時間、用藥后肺部啰音消失時間及甲潑尼龍使用率均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪過程中未見觀察組患兒出現牙齒黃染、骨骼發育不良、二重感染等不良反應。結論 多西環素在＞8歲兒童的耐藥支原體肺炎治療中臨床療效較好，可以提高治療有效率，減少甲潑尼龍使用率。

多西環素 耐藥支原體 肺炎 糖皮質激素

肺炎支原體（MP）肺炎是兒童及青少年常見的一種肺炎，全年均可發生，在兒童社區獲得性肺炎中占比高。大環內酯類抗生素是治療兒童肺炎支原體肺炎最常用的藥物，目前由于抗生素的過度使用，導致大環內酯類耐藥（MR）的支原體產生［1］，影響大環內酯類抗生素的治療效果，與大環內酯類敏感的支原體肺炎（MPP）相比，大環內酯類耐藥MPP發熱、咳嗽等臨床癥狀持續時間長，肺實變、肺不張、胸腔積液等肺內外并發癥發生率高。作者通過對比阿奇霉素和多西環素治療大環內酯類藥物耐藥MPP的療效，發現多西環素治療大環內酯類耐藥MPP能取得良好療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年7月本院年齡＞8歲的大環內酯類耐藥支原體肺炎患兒105例，納入標準：有發熱、咳嗽、氣促等臨床表現；胸部影像學（胸部X線片或CT片）提示肺部炎癥；采用被動凝集法測血MP-IgM陽性（肺炎支原體抗體診斷試劑盒，富士瑞必歐株式會社）且采用PCR（聚合酶鏈式反應）結合Taqman熒光探針技術檢測咽拭子肺炎支原體核酸陽性、肺炎支原體耐藥突變位點陽性（病毒核酸DNA/RNA共提取試劑盒，肺炎支原體核酸雞耐藥突變位點檢測試劑盒，杭州美聯生物有限公司）；年齡8～14歲；家長同意配合治療。排除有混合感染、免疫功能缺陷、先天性基礎疾病等。隨機分為對照組53例與觀察組52例，對照組中男25例，女28例；年齡8～14歲。觀察組中男23例，女29例；年齡8～14歲。兩組患兒年齡、性別差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均給予常規止咳、化痰、補液、退熱等對癥支持治療。對照組予阿奇霉素顆粒（輝瑞制藥有限公司）10mg/（kg·d）口服治療，治療組予多西環素膠囊（永信藥品工業有限公司）2mg/（kg·d）口服治療，首日劑量加倍。當患兒發熱時間＞7d，常規阿奇霉素顆粒或多西環素治療后仍持續高熱，伴有臨床癥狀與肺部影像學表現加重，出現肺內外并發癥時加用常規劑量甲潑尼龍2mg/kg靜脈滴注治療，部分難治患兒聯合支氣管鏡沖洗，人丙種球蛋白靜脈滴注等綜合治療。采用電話或門診復診方式隨訪，對牙齒黃染、骨骼發育不良、二重感染等不良反應進行觀察。1.3 觀察指標 觀察兩組患兒治療有效率、用藥后體溫正常時間、用藥后咳嗽明顯好轉時間、用藥后肺部啰音消失時間、甲潑尼龍使用率。

1.4 療效評價標準 （1）治愈：未使用甲潑尼龍情況下，治療后體溫正常、無咳嗽、聽診肺部啰音消失、炎癥指標（CRP、PCT）恢復正常、影像學檢查提示肺部炎癥完全吸收。（2）有效：未使用甲潑尼龍情況下，治療后體溫正常、咳嗽明顯好轉、聽診肺部啰音消失、炎癥指標（CRP、PCT）恢復正常、影像學檢查提示肺部炎癥部分吸收。（3）無效：正規用藥治療后發熱、咳嗽等臨床癥狀無好轉、影像學檢查提示肺部炎癥無改善，需加用甲潑尼龍治療，及部分難治患兒需聯合支氣管鏡沖洗、人丙種球蛋白治療。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數資料以率表示，用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療效果比較 見表1。

表1 兩組患兒療效比較［n（%）］

2.2 兩組患兒臨床指標比較 見表2。

表2 兩組患兒臨床指標比較［d，（x±s）］

2.3 兩組患兒甲潑尼龍使用率比較 見表3。

表3 兩組患兒甲潑尼龍使用率比較（n）

3 討論

支原體肺炎是兒童社區獲得性肺炎的主要病原體之一，病原為肺炎支原體，介于細菌和病毒之間，無細胞壁。MPP的發病機制與MP直接侵犯支氣管和肺部組織及激發機體的過度炎癥反應兩大主要原因有關［2］。MP感染后粘附在呼吸道上皮細胞表面，繼而釋放多種有害物質，損傷纖毛上皮細胞［3］，也可引起機體免疫功能紊亂導致過度炎癥反應。由于MP無細胞壁，其對作用于細胞壁合成的抗生素天然耐藥，而對抑制微生物蛋白質合成的大環內酯類抗生素、四環素類抗生素和抑制DNA復制的喹諾酮類抗菌藥等敏感。四環素類因其對兒童骨骼及牙齒生長有影響，故＜8歲兒童禁用。喹諾酮類抗菌藥可引起軟骨損傷，故目前不常用于兒童。而大環內酯類抗生素因其對兒童生長發育無明顯影響，故在兒童中被廣泛應用，被作為治療肺炎支原體感染的首選藥物。但大環內酯類抗生素在兒童中的過度應用也導致對大環內酯類耐藥支原體的產生。自2001年日本首次報道肺炎支原體對大環內酯類抗生素耐藥［4］，世界各國相繼報道肺炎支原體耐藥菌株的出現，且耐藥率呈逐年上升趨勢，目前我國MP耐藥率＞90%［5］。

大環內酯類抗生素作用機制是通過不可逆地結合到微生物核糖體的50S亞基的靶位上，14元大環內酯類阻斷肽酰基t-RNA移位，16元大環內酯類抑制肽酰基的轉移反應，選擇性抑制蛋白質合成而發揮抑菌作用。大環內酯類抗生素的結合位點位于核糖體50S亞基的23SrRNA。而近年來有研究發現MP對抗生素耐藥的分子機制主要與核糖體50S亞基的23SrRNA點突變有關［6］。四環素類抗生素通過結合到微生物核糖體30S亞基的A位，阻止氨基酰tRNA進入A位，抑制肽鏈延長和蛋白質合成。故多西環素對MRMP仍敏感。

重癥和難治性MPP可導致肺內外臟器的嚴重損害，對疾病的轉歸帶來不良影響，重者甚至可能危及生命。其處理是目前兒科醫師需要直面的一個臨床問題，而大環內酯類耐藥MP感染率的增加，可能與疾病嚴重程度的增加有一定關系［7］。故更合理有效的治療耐藥支原體肺炎對兒童疾病的轉歸可起到積極作用。目前糖皮質激素是兒童重癥和難治性支原體肺炎的聯合治療藥物之一，對于臨床癥狀嚴重，病情進展迅速，合并肺內外并發癥者，在使用抗菌素治療的同時適時加用糖皮質激素治療［7］。但大劑量長療程使用糖皮質激素可能導致包括免疫抑制等在內的副作用。在治療大環內酯類耐藥支原體肺炎過程中，如能減少糖皮質激素應用具有重要意義。

［1］ 沈敘莊. 我國兒童大環內酯類藥物耐藥的嚴重性及對策. 中國實用兒科雜志, 2010, 25(1): 7-9.

［2］ 劉金榮, 趙順英. 難治性肺炎支原體肺炎的發病機制. 臨床兒科雜志, 2013, 31(12): 1186.

［3］ 何秀嬌.多西環素聯合大環內酯類治療難治性肺炎支原體肺炎療效觀察. 中國中西醫結合兒科學, 2015, 7(2): 139-141.

［4］ Okazaki N, Narita M, Yamada S, et al. Characteristics of macrolideresistant Mycoplasma pneumoniae atrains isolated from patients and induced with erythromycin in vitro. Microbiol Immunol, 2001, 45(8): 617-620.

［5］ Liu Y, Ye X, Zhang H, et al. Characterization of macrolide resistance in Mycoplasma pneumonia isolated from children in shanghai, China. Diagn Microbiol Infect Dis, 2010, 67: 355-358.

［6］ 姜越, 劉禧杰, 秦選光,等. 2011年北京地區兒童肺炎支原體耐藥情況及其耐藥機制研究. 中國全科醫學, 2013, 16(11): 3778-3782.

［7］ 洪建國. 糖皮質激素在重癥支原體肺炎治療中的應用. 中國實用兒科雜志, 2015, 30(3): 170-172.

Objective To observe the treatment efficacy of doxycycline against macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients. Methods A total of 105 pediatric patients up to age of 8 with macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia were analyzed and they were randomly divided into control goup（53 cases）and observation group （52 cases）. Patients in the control group accepted Azithromycin therapy（10mg/（kg·d）） and observation group accepted Doxycycline therapy（2mg/（kg·d））. After treatment，their clinical eff i cacy and safety were compared and analyzed. Results In the control group 34 cases got effective cure（64.2%）and in the observation group 48 cases got effective cure（92.3%），which was statistically significant（P＜0.05）. Observation group was superior to control group in terms of abatement of fever，cough easing，disappear of lung rale and methylprednisolone usage. In the process of follow-up，no adverse reaction was observed ，such as yellowing teeth，skeletal dysplasia and double infection. Conclusion Doxycycline effectively increases the cure rate of macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia in pediatric patients aged up to 8 years and reduces methylprednisolone usage.

Doxycycline MR MP Glucocorticoid

浙江省湖州市科學技術局（2016GY49）

313000 浙江省湖州市第一人民醫院