乳腺癌術后小腿肌間靜脈血栓形成的臨床研究

劉 毓 馬 榕

乳腺癌術后小腿肌間靜脈血栓形成的臨床研究

劉 毓 馬 榕

目的 探討乳腺癌患者術后小腿肌間靜脈血栓形成（CMVT）的發生率及危險因素。方法 回顧性分析2012年1月至2013年11月山東大學齊魯醫院行乳腺癌手術的臨床資料，根據術后有無出現小腿肌間靜脈血栓分組，分析患者一般臨床特點及相關的實驗室檢查結果和抗腫瘤治療。結果 患者的年齡≥45歲、合并高血壓、冠心病、APTT＜30.85s是乳腺癌術后CMVT的危險因素。將4個危險因素進行二元logistic回歸分析，乳腺癌術后CMVT的獨立危險因素是年齡≥45歲和APTT＜30.85s。結論 年齡≥45歲和APTT指標降低是乳腺癌術后CMVT的獨立危險因素。合并有高血壓及冠心病的患者術后CMVT的危險性較無高血壓和冠心病的患者高。

乳腺癌 術后并發癥 小腿肌間靜脈血栓形成 危險因素

小腿肌間靜脈血栓形成（CMVT）是乳腺癌術后常見的并發癥之一［1］。CMVT發病大多隱匿，臨床癥狀表現不明顯，僅表現為小腿的輕微腫脹、疼痛、行走不適、Homans'征陽性等［2］，如患者得不到及時有效的診斷和治療，血栓可繼續向近側發展，甚至脫落導致肺栓塞（PE），嚴重者甚至猝死［3］。PE是乳腺癌患者術后的嚴重并發癥之一，為僅次于乳腺癌本身的第二個最常見的致死原因［4］。本文探討乳腺癌患者術后CMVT的發生率及危險因素。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2013年11月山東大學齊魯醫院行手術治療的乳腺癌患者1108例，發生術后CMVT 39例。去除資料不全的乳腺癌病例后，用于統計分析999例，其中發生CMVT 35例。診斷標準：乳腺癌患者經病理學明確診斷。術后出現下肢疼痛、腫脹，行走后加重并伴墜脹感；或出現不明原因的胸悶、心慌、心動過速等。檢查患肢局部有無壓痛，是否腫脹，雙側下肢周徑是否有差異，并行彩色多普勒超聲檢查診斷為CMVT。檢查患者術后CMVT發生率，根據術后CMVT有、無將患者分為患病組與對照組。

1.2 方法 收集資料包括：（1）一般臨床特征：高齡、肥胖、女性、絕經、高血壓、糖尿病、冠心病、全麻手術史（2個月內）、乳腺癌的臨床分期（TNM分期）及有無轉移。（2）凝血功能指標：血漿凝血酶原時間（PT）、國際標準化比率（INR）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-dimer）。（3）抗腫瘤治療：術前抗腫瘤治療、經外周中心靜脈置管（PICC）、手術時長。所有患者圍手術期處理均采用統一臨床路徑處理。

1.3 分組 （1）年齡段劃分標準：＜45歲者為青年組，≥45歲者為中、老年組。（2）肥胖以身體質量指數（BMI）來衡量： BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高2（m2），BMI≥30kg/m2為肥胖。（3）手術時長分為＜2h，2～3h，3～4h，＞4h共4組。（4）乳腺癌的臨床分期以TNM國際分期法進行臨床分期，將0期、Ⅰ期、Ⅱ期歸為早期乳腺癌，Ⅲ期及Ⅳ期、復發的乳腺癌歸為晚期乳腺癌。（5）絕經、高血壓、糖尿病、冠心病、全麻手術史（2個月內）、術前抗腫瘤治療、PICC置管及抗凝治療均按“是”和“否”分為兩組。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。多因素分析用 Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 小腿肌間靜脈血栓形成的單因素分析 與乳腺癌術后CMVT相關的危險因素有：年齡（P=0.004）、高血壓病史（P=0.002）、冠心病病史（P=0.005）。其中年齡≥45歲的乳腺癌患者同年齡＜45歲的患者比較，術后發生CMVT的相對危險為5.45（95%CI1.657～17.933）。見表1。凝血功能指標中僅有APTT指標差異有統計學意義（P=0.007）。見表2。對APTT做ROC曲線分析（見圖1），曲線下面積為0.655。取敏感性+特異性最高值為Cut-Off值（APTT=30.85s），此時敏感性為43.5%，特異性85.7%。分析APTT以30.85s為臨界值時APTT與乳腺癌術后CMVT發生的相關性，APTT＜30.85s術后CMVT的危險性是APTT≥30.85s的4.613倍。見表3。

表1 乳腺癌術后CMVT單因素分析［n（%）］

表2 凝血功能指標與乳腺癌術后CMVT發生的相關分析（x±s）

圖1 APTT的ROC曲線分析

表3 APTT與乳腺癌術后CMVT發生的相關分析［n（%）］

2.2 乳腺癌術后CMVT（抗腫瘤治療）單因素分析 抗腫瘤治療包括術前抗腫瘤治療（術前化療及內分泌治療），術前化療期間部分患者行經外周中心靜脈置管（PICC）和乳腺癌手術時長。術前有抗腫瘤治療（P=0.064）、PICC置管（P=0.165）與術前無抗腫瘤治療、PICC置管及不同手術時間長度（P=0.150）的組間乳腺癌術后CMVT的發生率的差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 乳腺癌術后CMVT（抗腫瘤治療）單因素分析［n（%）］

2.3 乳腺癌術后CMVT的多因素分析 Logistic回歸分析結果顯示：乳腺癌術后CMVT的獨立危險因素是年齡≥45歲（AOR：5.45）和APTT＜30.85s（AOR：4.010）。見表5。

表5 乳腺癌術后CMVT的多因素分析

3 討論

3.1 乳腺癌術后CMVT的發病率 CMVT是乳腺癌術后常見的并發癥之一，靜脈血栓相關的死亡已成為乳腺癌患者位居第二的死亡原因。本資料乳腺癌術后CMVT的發病率為3.5%，高于國外報道的靜脈血栓的發病率的原因可能為：（1）臨床醫師對術后CMVT的重視及早發現。（2）CMVT是乳腺癌術后靜脈血栓事件的早期階段，并非所有CMVT均進展為更嚴重的股靜脈DVT或脫落形成PE，文獻中報道的靜脈血栓發病率大多為股靜脈深靜脈血栓形成（DVT）及PE。CMVT防治措施：（1）術前針對患者及其家屬術后CMVT的宣教。（2）術中盡量不進行下肢的靜脈穿刺，并做好手術過程中的保暖。（3）鼓勵患者術后盡早下肢鍛煉并盡早下床活動。（4）無法下床活動的患者鼓勵在病床上進行下肢的鍛煉等。

3.2 乳腺癌術后CMVT的危險因素 靜脈血栓的形成原因包括血管內皮損傷、血流緩慢及高凝狀態。靜脈血栓是多因素的疾病，大量研究報告顯示血栓形成的危險因素有外科手術、創傷、長期制動、惡性腫瘤、抗癌治療（化療、內分泌治療）、既往靜脈血栓栓塞癥（VTE）史、高齡、口服避孕藥或激素替代療法、心臟或呼吸衰竭、炎癥性腸病、腎衰竭、肥胖、吸煙、靜脈曲張、易栓癥、＞30min的全身麻醉等［5］。

有研究顯示CMVT的危險因素與下肢近端DVT及PE的危險因素都不同，與CMVT相關的危險因素是近期住院、近期的手術、近期的旅行及小腿靜脈曲張，而與高齡（年齡≥75歲）、合并慢性疾病，如曾患靜脈血栓栓塞病史或活躍期癌癥無關［6］。年齡與靜脈血栓的關系目前仍有爭議。國外關于血栓形成危險因素的報道較多，Caprini血栓風險評估模型提示內科及外科的住院患者41～60歲、61～74歲、＞75歲的住院患者較＜40歲的患者更易發生靜脈血栓事件，且危險性逐漸增加［7］。Chew等研究顯示年齡＞75歲者更易發生VTE，包括上肢及下肢的DVT、淺靜脈的血栓形成［8］。國內王寧等研究顯示年齡、臨床分期、圍手術期干預、D-二聚體水平等均與靜脈血栓形成相關，但并沒有明確提出具體的年齡高于多少時危險性顯著增加［9］。Brian H. Tran等針對美國乳腺癌手術的患者研究結果顯示年齡并不是乳腺癌術后VTE的危險因素［10］。

本資料中老年患者術后CMVT的發生危險比青年乳腺癌患者高，其原因可能是：（1）我國的中老年患者活動量較青年患者明顯減少。（2）心腦血管疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦缺血等）和乳腺癌的發病率均隨年齡的增加而升高。（3）在同樣內皮受損的情況下，隨著年齡增長，促纖溶活性降低，抗纖溶活性增高，中老年人較青年人更易于形成血栓。老年人各種慢性疾病增多、活動量減少，但是身體的各項機能的反應也開始下降，導致出、凝血功能的反應下降，與年輕的患者相比，老年患者在CMVT的臨床表現相對不明顯、不典型［11］，可能有的老年患者已經有術后CMVT而無臨床癥狀，導致臨床上的漏診。

高血壓和冠心病均不同程度的影響患者的血液循環系統。有文獻研究顯示，患者同時存在合并癥的個數可導致乳腺癌相關血栓形成的危險性增高［8］。孫葵葵等研究表明高血壓及冠心病是DVT發生的危險因素［12］。本資料顯示，雖然高血壓和冠心病不是術后CMVT獨立的危險因素，但合并高血壓及冠心病對術后CMVT的發生有一定影響，臨床醫師仍需對合并有高血壓及冠心病患者給予重視。趙盼盼等研究發現乳腺癌患者PT、APTT、FIB、DDi明顯升高且差異有統計學意義［13］。Rickles FR研究顯示，約50%惡性腫瘤患者及高達90%已有遠處轉移的惡性腫瘤患者在尚未形成明顯臨床癥狀的靜脈血栓時，就已經有凝血指標的異常，最常見的凝血指標的異常有PT、APTT的縮短，纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產物和D-二聚體的升高［14］。Ay C等研究顯示癌癥患者D-二聚體和凝血酶原分解產物的升高會增加靜脈血栓形成的風險［15］。本資料結果顯示，乳腺癌患者術前APTT的縮短是術后CMVT發生的危險因素。APTT的縮短反映術前乳腺癌患者已存在內源性凝血途徑的激活，機體處于高凝狀態，對于這些患者，鼓勵患者術后回病房后主動自助鍛煉雙下肢，預防術后CMVT的發生。

在臨床工作中，從患者年齡、術前APTT指標、合并高血壓和冠心病4個方面對乳腺癌患者術后CMVT的危險性進行評估，并通過控制血壓、血脂來降低術后CMVT的發生危險，對中老年患者、APTT＜30.85s及合并高血壓或冠心病的乳腺癌患者給予重視，加強CMVT的宣教，提高警惕，以便于改善患者術后的生活質量。

［1］ Masuda EM. The natural history of calf vein thrombosis: lysis of thrombi and development of reflux. Journal of vascular surgery, 1998, 28(1): 67-74.

［2］ SU Ly. Differential diagnosis of isolated calf muscle vein thrombosis and gastrocnemius hematoma by high-frequency ultrasound. Chinese medical journal, 2013, 126(23): 4448-4452.

［3］ Shackford SR. A 10-year analysis of venous thromboembolism on the surgical service: the effect of practice guidelines for prophylaxis. Surgery, 2008, 144(1): 3-11.

［4］ Donati M. Cancer and thrombosis. Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis, 1994,24(2): 128-131.

［5］ Tran BH. Risk factors associated with venous thromboembolism in 49, 028 mastectomy patients. Breast 2013, 22(4): 444-448.

［6］ Galanaud J. Comparison of the clinical history of symptomatic isolated distal deep-vein thrombosis vs. proximal deep vein thrombosis in 11, 086 patients. J Thromb Haemost, 2009, 7(12): 2028-2034.

［7］ Caprini JA. Risk assessment as a guide for the prevention of the many faces of venous thromboembolism. The American Journal of Surgery, 2010, 199(1): S3-S10.

［8］ Chew HK. Incidence of venous thromboembolism and the impact on survival in breast cancer patients. J Clin Oncol, 2007, 25(1): 70-76.

［9］ 王寧. 乳腺癌患者靜脈血栓形成危險因素的臨床研究. 臨床外科雜志, 2013(1): 20-22.

［10］ Brian SB. Fries Richard, and S. Bhagwan, Clinical characteristics of patients with isolated calf vein thrombosis in a large teaching hospital. Int J Vasc Med, 2011, 2011: 414093.

［11］ Siccama R. Systematic review: diagnostic accuracy of clinical decision rules for venous thromboembolism in elderly. Ageing research reviews, 2011, 10(2): 304-313.

［12］ 孫葵葵, 王辰, 古力夏提. 深靜脈血栓形成的危險因素及臨床分析. 中華結核和呼吸雜志, 2004, 27(11): 727-730.

［13］ 趙盼盼, 張濤, 乳腺癌患者凝血功能與腫瘤生物學特征的關系. 中國醫藥導報, 2013, 10(11): 48-49.

［14］ Rickles FR, Edwards RL, Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau's syndrome revisited. Blood, 1983, 62(1): 14-31.

［15］ Ay C. D-dimer and prothrombin fragment 1+ 2 predict venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(25): 4124-4129.

Objective To explore the incidence of calf muscle vein thrombosis（CMVT）and underlying risk factors associated with CMVT in breast cancer patients after mastectomy. Methods Retrospectively reviewed 999 patients underwent mastectomy between 1 January 2012 and 30 November 2013 at the department of Breast Surgery，Qilu hospital of Shandong University. Patients were divided into two groups：control group and postoperational CMVT group. A detailed study on general clinical characteristics，laboratory test results，therapeutic regimen of breast cancer and clinical stage of breast cancer were acquired. Results Age≥45，hypertension，coronary heart disease，and APTT＜30.85s were risk factors for breast cancer associated postoperative CMVT. They were included in the multivariable logistic regression analysis to derive adjusted risk of VTE in this population of mastectomy patients. After adjusting for other risk factors，we found that the independent risk factors for breast cancer postoperative CMVT were age≥45 and APTT＜30.85 s. Conclusions Elder age and low APTT are the independent risk factors for postoperative CMVT in breast cancer. Patients with hypertension and/or CHD have higher risk for postoperative CMVT than others.

Breast cancer Postoperative complication CMVT Risk factors

310000 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（劉毓）250000山東大學齊魯醫院（馬榕）